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G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）是细胞膜表面最大的受体家族,可以感知和传递不同的细胞外信号。根据进化同源性,GPCR可以分为五个大家族。其中,代谢型谷氨酸2型受体（metabotropic glutamate receptor 2,mGluR2）和γ-氨基丁酸B受体（γ-aminobutyric acid receptor type B,GABABR）属于C家族GPCR,分别是兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸的代谢型受体。它们在中枢神经系统中广泛表达,参与学习、记忆和突触信号传递等重要的生理进程。目前,针对这两个受体信号通路的研究还不够充分。mGluR2参与很多精神和神经疾病的病理学过程,是潜在的抗精神病药物靶点。目前,由于缺乏特异性识别mGluR2的激动剂或拮抗剂,导致对其下游信号通路的研究较少,限制了以mGluR2为靶点的药物研发。我们构建了在体外稳定表达mGluR2的中华仓鼠卵巢细胞系,发现mGluR2能够转激活胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）。进一步研究发现mGluR2激活后依次通过下游偶联的Gβγ亚基/磷脂酶C激活黏着斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）,活化的FAK直接结合并激活IGF-1R,继而激活下游细胞外信号调节激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2,ERK1/2）引起环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein,CREB）的活化。同时,在原代培养的小鼠大脑皮层神经元中,通过特异性的正向变构调节剂增强mGluR2活性证实了神经系统中mGluR2也激活IGF-1R/ERK1/2/CREB信号通路。此外,我们还发现神经细胞中mGluR2的激活会增强β淀粉样蛋白（amyloid-β）诱导和营养剥夺诱导的细胞凋亡。GABABR在中枢神经系统中介导缓慢的抑制性神经传导和突触可塑性调控,其活性的失调会导致细胞功能紊乱、损伤甚至细胞凋亡。膜表达的调控是受体活性调控的一种重要方式,经典的β-arrestin信号通路并不参与GABABR的膜表达调控。因此,我们在外源表达GABABR的HEK293细胞中对其膜表达调控信号通路进行了初步研究。发现,静息状态下,GABABR组成型内化与受体组成型活性无关,Ca2+非依赖型蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）参与GABABR组成型内化的调控。激活状态下,GABABR通过FAK募集和激活PKCα,PKCα促进受体降解,进而减少受体膜表达量。综上,我们对mGluR2和GABABR的下游信号通路进行研究,发现mGluR2可以通过转激活IGF-1R介导下游信号通路,以及不同PKC亚型参与GABABR膜表达调控。以上工作阐释了两种神经递质GPCR调控的信号机制,将为以mGluR2和GABABR为靶点的药物研究提供理论依据。