目的慢性肾病（chronic kidney disease,CKD）是一组多种病因所致以慢性进展性肾功能丧失为特征的疾病群,能显著增加终末期肾病、心血管疾病及死亡的发生风险。最新研究表明CKD的患病率在中国及西方国家均已经超过10%,其带来的健康影响已引起了人们的关注。目前,在CKD的流行病和遗传学研究发现了多个与CKD发病相关的因素、生物标志物和多个关联的基因位点,代谢组学和蛋白组学的研究也有诸多发现,但CKD发病的风险因素尚不明确,多组学数据各位点及生物学标志在群体水平上对CKD发病的贡献缺乏有效评估。因而,研究CKD的遗传与非遗传危险因子进而构建其预测模型,对终末期肾病的早期预防、预后和预后判断具有指导意义。本课题基于“天津医科大学慢性病队列”,构建CKD随访队列,旨在探索CKD的独立风险因素;同时纳入遗传和非遗传因素作为预测因子,建立CKD发病风险预测模型。方法1.基于“天津医科大学慢性病队列”,构建CKD随访队列,选取2006年8月及以后首次参加体检不患CKD、无重要信息缺失者作为基线人群,取观察至2017年8月至少体检2次及以上者作为研究对象;在队列中计算CKD的累积发病率;采用Cox比例回归模型分析CKD发病的风险因素。2.基于“天津医科大学慢性病队列”,采用巢式病例-对照研究,构建CKD风险预测模型;选取2006年8月及以后首次参加体检不患CKD、无重要信息缺失、且有血液样本者作为基线人群,取观察至2017年8月观察期限满5年者,符合条件的共有1350人,其中有117人新发CKD患者作为病例组,在余下的1133人中选取性别匹配,年龄±3岁的240人作为对照,共纳入357人进行CKD候选基因分型;采用非条件Logistic回归模型,OR值自然对数加权的方法,纳入遗传因素和非遗传因素作为预测因子,建立CKD风险预测模型。结果1.CKD发病的风险因素分析（1）基于“天津医科大学慢性病队列”数据库,所构建的CKD随访队列共有5497人,平均随访时间5.4年,共随访观察到有519人发生CKD,CKD累积发病率为9.4%（其中男性为9.5%,女性为9.4%）。（2）Cox回归模型分析结果显示:年龄、肌酐、尿素氮、高尿酸血症、高血压和糖尿病为CKD发病的风险因子。2.CKD发病风险预测模型（1）基于“天津医科大学慢性病队列”数据库,构建包含遗传因素的CKD发病风险预测模型,共纳入巢式病例-对照研究的357人,选择了26个候选基因的26个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms,SNPs）位点进行基因分型。（2）采用logistic回归模型分别构建CKD的非遗传、遗传、遗传与非遗传整合的综合预测模型。CKD非遗传风险预测模型:纳入的预测因子包括年龄、肌酐、尿素氮、高尿酸血症、高血压和糖尿病,其ROC曲线下面积（AUC）为0.806（95%CI:0.761-0.851）,最佳切点为1.75,灵敏度与特异度分别为0.769与0.601;经Bootstrap重抽样十折交叉验证后AUC平均值仍然达到0.798,预测方程为:LogitP=1.041X₁+0.749X₂+0.512X₃+0.429X₄+0.389X₅+0.340X₆。CKD遗传风险预测模型:根据最优筛选最终纳入10个SNPs构建遗传风险评分建立预测模型,其AUC为0.641（95%CI:0.584-0.698）,最佳切点为1.47,灵敏度与特异度分别为0.614与0.609;经Bootstrap重抽样十折交叉验证后AUC平均值仍然达到0.633,预测方程为:LogitP=-0.12×rs881858Gi-0.08×rs11864909Gi+0.17×rs4744712Gi+0.26×rs504915G i-0.12×rs10277115Gi+0.33×rs1801133Gi-0.11×rs17730281Gi+0.10×rs11959928Gi-0.15×rs2390793Gi-0.06×rs16853722Gi。CKD综合模型:模型纳入年龄、肌酐、尿素氮、高尿酸血症、高血压和糖尿病、10个SNP构成的遗传风险评分构建模型,其AUC为0.811（95%CI:0.767-0.853）,最佳切点为3.10,灵敏度与特异度分别为0.775与0.655,经Bootstrap重抽样十折交叉验证后AUC平均值仍然达到0.807,预测方程为:Logit P=-4.633+1.443（-0.12×rs881858Gi-0.08×rs11864909Gi+0.17×rs4744712Gi+0.26×rs504915Gi-0.12×rs10277115Gi+0.33×rs1801133Gi-0.11×rs17730281Gi+0.10×rs11959928Gi-0.15×rs2390793Gi-0.06×rs16853722Gi+1.041X₁+0.749X₂+0.512X₃+0.429X₄+0.389X₅+0.340X₆）以上公式中X₁=年龄,X₂=肌酐,X₃=尿素氮,X₄=糖尿病,X₅=高血压,X₆=高尿酸血症。结论1.年龄、肌酐、尿素氮、高尿酸血症、高血压和糖尿病为CKD发病的独立风险因子;2.遗传与非遗传预测因子均能有效的预测CKD的发生,且非遗传因子模型预测效力强于遗传因子模型,加入GRS评分的综合模型的预测效力大于单独的遗传与非遗传模型。预测模型通过内部验证,预测效力,敏感度、特异度均较高,同其他国内外模型相比,处于较高水平。