【摘 要】
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动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病,也是导致冠心病、脑梗死、外周血管疾病的主要原因之一。血管内皮细胞功能障碍是引起或加重动脉粥样硬化的重要因素之一。深入研究血管内皮细胞在动脉粥样硬化的发生发展中所起的作用一直是医学研究的热点。并有望为临床治疗动脉粥样硬化提供新的策略。HRD1是定位于内质网的一种E3泛素化连接酶,通过对错误折叠的蛋白质进行降解,参与了内质网蛋白的质量控制。而我们已知的许多疾病都与内质
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动脉粥样硬化是一种常见的血管疾病,也是导致冠心病、脑梗死、外周血管疾病的主要原因之一。血管内皮细胞功能障碍是引起或加重动脉粥样硬化的重要因素之一。深入研究血管内皮细胞在动脉粥样硬化的发生发展中所起的作用一直是医学研究的热点。并有望为临床治疗动脉粥样硬化提供新的策略。HRD1是定位于内质网的一种E3泛素化连接酶,通过对错误折叠的蛋白质进行降解,参与了内质网蛋白的质量控制。而我们已知的许多疾病都与内质网功能紊乱和蛋白质错误折叠有关,已有文献报道HRD1在乳腺癌和神经退行性疾病中起关键性作用。但是关于HRD1在人脐静脉血管内皮细胞和动脉粥样硬化中的作用却尚未阐明。本课题主要研究,动脉粥样硬化的发生发展过程中,E3泛素化连接酶HRD1对血管内皮细胞中LOX-1表达的调控机制。本课题研究中,通过免疫组织荧光,免疫组织化学染色等实验发现,E3泛素化连接酶HRD1在动脉粥样硬化患者血管组织切片中呈低表达,而在正常人的血管组织切片中呈高表达;提示我们,E3泛素化连接酶HRD1可能通过内皮细胞LOX-1的表达,进而阻止动脉粥样硬化的斑块形成。已有研究表明,在动脉粥样硬化过程中,LOX-1在细胞内脂质沉积,内皮功能紊乱,斑块形成和破裂等一系列反应中高表达,它参与了 oxLDL内吞进入细胞引起脂质沉积和内皮细胞凋亡的过程。免疫印迹实验发现在脐静脉血管内皮细胞中过表达HRD1腺病毒之后LOX-1的表达水平显著降低;而在oxLDL刺激HUVEC后,随着oxLDL浓度的逐渐升高,HRD1的表达水平逐渐降低。接着,本课题通过探讨E3泛素化连接酶HRD1对脐静脉血管内皮细胞中LOX-1的泛素化降解,进而深入阐明HRD1对LOX-1所引起的细胞内脂质沉积和细胞凋亡所产生的抑制作用。免疫荧光双标记和免疫共沉淀结果表明,HRD1和LOX-1之间具有直接的特异性的相互作用;泛素化实验验证了 HRD1对LOX-1特异性的降解作用;免疫印迹和油红O染色实验进一步发现HRD1对LOX-1所介导的血管内皮细胞所产生的细胞凋亡和细胞内脂质沉积具有保护作用,进而阻止了由内皮细胞功能紊乱所引起的动脉粥样硬化的发生发展。本课题的研究结果有望为临床治疗动脉粥样硬化提供新的治疗思路和药物作用靶点。
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