【摘 要】
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蓝藻水华及其有害代谢产物能对人类和生态环境造成严重危害,因此受到了广泛关注。微囊藻毒素-LR（microcystin-LR,MC-LR）是一种在已知微囊藻毒素异构体中分布最广泛、毒性效应最强的异构体。流行病学调查表明,长期暴露于微囊藻毒素的人群罹患肝癌的风险更高,MC-LR在体内和体外均被发现具有促进肿瘤生成的效应,但MC-LR促肝细胞癌（hepatellular carcinoma,HCC）的机
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蓝藻水华及其有害代谢产物能对人类和生态环境造成严重危害,因此受到了广泛关注。微囊藻毒素-LR（microcystin-LR,MC-LR）是一种在已知微囊藻毒素异构体中分布最广泛、毒性效应最强的异构体。流行病学调查表明,长期暴露于微囊藻毒素的人群罹患肝癌的风险更高,MC-LR在体内和体外均被发现具有促进肿瘤生成的效应,但MC-LR促肝细胞癌（hepatellular carcinoma,HCC）的机制尚不清楚。本实验以可诱导发生肝脏肿瘤的转基因斑马鱼Kras V12为模型,探究环境剂量MC-LR亚急性暴露对肝脏肿瘤进展的促进效应及机制。主要结果如下:1.3μg/L的MC-LR促进雌性转基因斑马鱼Kras V12肝脏肿瘤的发生,但不影响雄性转基因斑马鱼的肿瘤进展。具体表现为:经诱导剂Dox诱导后的雌性转基因斑马鱼Kras V12的3μg/L MC-LR暴露组对比单独Dox暴露组肝体指数和平均荧光强度分别升高1.4倍和1.2倍,组织病理切片呈现明显的肝细胞癌特征。Dox+3μg/L MC-LR暴露组的雄性转基因斑马鱼Kras V12的肝体指数和平均荧光强度相较单独Dox暴露组分别升高1.3倍和1.2倍,但组织病理切片评级分数并没有显著差异。2.3μg/L的MC-LR降低雌性转基因斑马鱼Kras V12蛋白磷酸酶2A（PP2A）活性和PP2A亚基转录水平。具体表现为:3μg/L MC-LR暴露组的PP2A活性降低为空白对照的91.0±1.1%。与空白对照相比,Dox+3μg/L MC-LR暴露组中的PP2A亚基相关基因ppp2caa、ppp2r2ba和ppp2r2bb的转录水平分别下调1.8、1.9和2.6倍。3.利用TMT标记定量磷酸化蛋白质组学方法对雌性转基因斑马鱼Kras V12的Dox处理组和Dox+3μg/L MC-LR处理组进行研究,我们发现1049个磷酸化肽段的表达发生了显著变化（变化倍数＞1.2或＜0.83）。在MC-LR暴露后,有508个磷酸化肽段上调,541个磷酸化肽段下调。亚细胞定位分析显示这些差异磷酸化肽段大部分定位于细胞核内（60.4%）。结构域分析显示中主要以ARM类折叠（Armadillo-type fold）为主。KEGG通路富集分析结果表明差异磷酸化蛋白主要与紧密连接和Wnt信号通路相关。4.暴露于3μg/L MC-LR后,经Dox诱导的Kras V12肝脏中Wnt信号通路的关键调控因子β-Catenin的m RNA和蛋白表达上调,对比单独Dox暴露组,Dox+3μg/L MC-LR暴露组中β-Catenin的转录水平和蛋白表达量分别提高了1.3倍和3.0倍。综上所述,MC-LR可能是通过抑制雌性Kras V12肝脏PP2A的活性,激活肿瘤相关信号通路,促进肝脏肿瘤的发生发展。
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