哮喘在全球的发病率不断攀升,但用于哮喘的治疗性药物仍主要集中于吸入型甾体抗炎药、β-受体激动剂等支气管扩张剂、以白三烯拮抗剂为代表的抗变念反应药等“三驾马车”.开发具有新的作用机制的抗哮喘药已刻不容缓。速激肽受体拮抗剂目前成为许多制药公司的研究方向之一。由于速激肽受体在人及哺乳动物呼吸道内的广泛分布,速激肽受体拮抗剂能不同程度地缓解哮喘病人的症状,提高生活质量。 本文研究了被认为具有“重磅炸弹”潜力的NK-2受体拮抗剂-沙瑞度坦(Saredutant,l)的合成方法及工艺,沙瑞度坦目前正进行治疗哮喘和抑郁症Ⅱ期临床研究。 在分析文献合成路线基础上,设计了一条新路线合成沙瑞度坦关键中间体 3-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸。该路线是以3,4-二氯苯甲醛为起始原料,经与 丙二酸二乙酯缩合、KCN加成、水解、脱羧得到3-氰基-3(3,4-二氯苯基)丙酸, 然后经硼烷还原、酒石酸拆分、胺基苯甲酰化、羟基保护、N-甲基化、羟基脱保 护,与侧链缩合最后制得沙瑞度坦。该路线共⑨步反应,总收率7.87% 为了简化操作,提高收率,又设计了一条全新路线制备沙瑞度坦母核 N-[2-(3,4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基苯甲酰胺,该路线是以1,2-二氯苯。为起始原料,经Friedel—Crafts反应、改进的wittig反应、取代,氢化还原, 酯还原、酒石酸拆分、胺基苯甲酰化,与侧链缩合最后制得沙端度坦。该路线共8步反应,总收率11.7%,其中有三个新化合物。该路线的关键中间体4-(N- 甲基-N-苄基)胺基-3-(3,4-二氯苯基)-2-丁烯酸乙酯,既可以对其进行不对称还 原,又可以还原后再进行拆分。新路线操作简单、所用原料与试剂廉价易得、收 率高、三废少。 沙瑞度坦侧链的合成以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料,经Grignard反应、 Ritter反应、氢化脱苄共3步反应制得,总收率52.5%。 新化合物及目标化合物经~1HNMR、MS确证其结构。