肿瘤代谢异常作为肿瘤十大特征之一在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。早在20世纪20年代晚期,科学家就发现肿瘤代谢具有微环境呈现酸性、低氧并且优先利用糖酵解功能的特征,并称之为“Warburg effect”。肿瘤细胞优先采用有氧糖酵解功能的原因可能是相较于氧化磷酸化,在足够的葡萄糖供应下糖酵解产生ATP速率更快;糖酵解代谢的中间产物还可以作为核苷酸、氨基酸等分子的合成原料;另外,糖酵解在细胞质中进行,整个过程中不产生对细胞生长不利的氧化物,比如ROS;此外,由于肿瘤细胞生长快速并且缺少血管的支持,肿瘤微环境多呈现低氧,而糖酵解代谢功能恰好适应这种低氧环境。值得一提的是肿瘤细胞代谢重编程在肿瘤细胞应对营养饥饿时扮演重要角色,保证其在营养缺失的不利环境中存活生长。这里,我们重点关注谷氨酰胺饥饿导致的肿瘤细胞代谢的变化。谷氨酰胺作为重要的非必需氨基酸参与调控肿瘤细胞代谢、信号传导及氧化应激等多个方面,谷氨酰胺代谢后可作为重要碳源参与蛋白质或脂质的合成;也作为氮源加入核糖核苷酸或其他氨基酸的合成;此外,谷氨酰胺代谢过程中产生重要还原物质谷胱甘肽（GSH）和NADPH,而两者在维持肿瘤细胞氧化还原稳态中扮演着重要角色。因此,谷氨酰胺饥饿可以导致肿瘤细胞面临生长阻滞、自噬、凋亡等一系列氧化应激反应。然而目前关于谷氨酰胺饥饿导致的肿瘤代谢重编程以及其相关分子调控机制鲜有报道。这里,我们发现谷氨酰胺饥饿处理时,DDIT3蛋白在GCN2-ATF4轴转录调控下表达量明显上调,上调后的DDIT3在细胞核和线粒体中均有分布,这就保证了 DDIT3能够在不同细胞区间内发挥不同的功能。首先,作为转录因子,DDIT3通过抑制负向调控糖酵解的因子TIGAR的基因转录而促进糖酵解;其次,线粒体定位的DDIT3能够通过促进水解酶LONP1降解电子传递链上的蛋白组分COQ9和COX4进而抑制线粒体呼吸。此外,通过对野生型和DDIT3敲除小鼠喂养谷氨酰胺缺失饲料后发现,以上分子机制只有在诱导后的野生型小鼠体内得到证实。因此,在谷氨酰胺饥饿处理的肿瘤细胞中,DDIT3通过促进糖酵解来维持细胞生存所需的ATP水平,同时通过抑制线粒体呼吸来降低过量有害的ROS产生。综上,DDIT3在谷氨酰胺饥饿处理时通过维持糖酵解和氧化磷酸化代谢平衡而调控肿瘤细胞代谢重编程,以保证肿瘤细胞在代谢应激下存活。