虽然常规的药物递送系统已具有较高的给药效率和较好的治疗效果,但是构建智能药物递送系统用于药物在肿瘤细胞中的精准可控释放仍然具有挑战性。基于碱基互补配对原则,DNA纳米材料具有精准的空间寻址性、位点特异性表面修饰功能、预先设计和可编程的结构,可实现特异性肿瘤识别、精准的药物释放及定制的治疗功能。本论文采用DNA纳米技术,以调控药物的精准释放为目的,开发了一种DNA toehold开关工程化的球型核酸凝胶;搭建了一种DNA-编程化学键的基于介孔二氧化硅纳米粒子的纳米平台;发展了金属有机框架-生物矿化的DNA水凝胶用于化学动力学治疗。具体内容如下:1.以金纳米颗粒为模板,采用杂交链式反应合成了球形核酸凝胶（SNAgel）。在凝胶中,设计配体-特异性的toehold序列实现了药物的爆破式释放。改变toehold的长度（3 nt到15 nt）可动态调控SNAgel的药物释放动力学,使药物释放半衰期t_1/2在5⁶0 min间可调。致密DNA壳层对SNAgel的包裹延长了血液循环时间和增强了靶向聚集、细胞内化以及体内诱导细胞凋亡能力。在肿瘤细胞和异种移植的肿瘤小鼠中均证实了SNAgels具有优异的抗肿瘤活性。这种DNA工程化的动态控制策略为开发用于癌症治疗的药物递送系统提供了新思路。2.构建了基于介孔二氧化硅纳米粒子（MSNP）的纳米平台,通过DNA-编程化学键调控药物释放实现多药耐药性肿瘤（MDR）治疗。在DNA构筑单元中插入双硫键,可赋予DNA包裹的MSNPs（MSNP@DNA）氧化还原-响应特性,促使装载的药物在癌细胞中选择性释放。此外,改变DNA壳层中双硫键的密度可调控药物释放速率,确保药物浓度保持在治疗窗口。体外和体内实验均表明:MSNP@DNA共递送DOX和siRNA以及快速释放药物能够使药物排出泵失效和促进DOX在细胞核内的积累,从而增强对MDR癌症的治疗效果。这种具有可调节药物释放的治疗性纳米平台为MDR癌症治疗提供了一个良好的范例。3.开发了金属有机框架-生物矿化的DNA水凝胶作为化学动力学治疗（CDT）制剂。肿瘤酸性介质可诱导CDT制剂的解离,释放的Fe²⁺/Fe³⁺触发芬顿（Fenton）反应生成·OH,释放的葡萄糖氧化酶（GOx）会催化葡萄糖生成H₂O₂。通过肿瘤酸性介质-激活级联反应提高胞内H₂O₂浓度,该CDT制剂能够协同增强肿瘤细胞内ROS水平,从而获得显著的抗肿瘤效果。体内外试验均证明CDT制剂拥有优异的治疗效果。这为开发CDT药物、提升CDT疗效提供了一个有效的策略。这些研究为设计基于DNA纳米结构的智能药物递送系统、改善药物的精准释放、实现更精准的癌症治疗提供了借鉴和指导意义。这些设计策略也为机理研究和潜在的临床应用提供了灵活、强大的平台。