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五环三萜类化合物18β-甘草次酸和11-氧代-β-乳香酸乙酸酯具有抗炎、抗溃疡和抗病毒等多种生物活性,它们还具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化与凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭转移等抗肿瘤作用以及化学预防作用,是一类良好的抗肿瘤先导化合物。在实验室前期工作的基础上,本文对天然活性成分18β-甘草次酸和11-氧代-β-乳香酸乙酸酯的C环、A环和羧基进行系统的结构修饰和改造,在C环上设计11-氧代-12-烯、12-烯、12-氧代、12-氧代-9(11)-烯、9(11)-烯,9(11),12-二烯等6种结构片段,在A环上引入3-氧代、2-羟亚甲基-3-氧代、异嗯唑、2-氰基-3-氧代、2-氰基-3-氧代-1-烯等5种不同取代基,并且考察羧基与哌啶、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-哌啶基哌啶等含氮杂环成酰胺对活性的影响,设计并合成7类共122个目标化合物,包括25个11-氧代-18p-齐墩果烷-12-烯类化合物(YA-01-YA-25)、29个18β-齐墩果烷-12-烯类化合物(YB-01-YB-29)、11个12-氧代-18β-齐墩果烷类化合物(YC-O1-YC-11)、17个12-氧代-18β-齐墩果烷-9(11)-烯类化合物(YD-01-YD-17)、12个18β-齐墩果烷-9(11)-烯类化合物(YE-O1-YE-12)、13个18p-齐墩果烷-9(11),12-二烯和18p-齐墩果烷-11,13(18)-二烯类化合物(YF-01-YF-13)和15个乌苏烷类化合物(YG-01-YG-13)。结构经1H-NMR,13C-NMR, IR和MS等谱图确证,其中68个为未见文献报道的化合物。采用了两种策略合成目标化合物：先改造C环、30位羧基与含氮杂环成酰胺、最后改造A环的合成策略,得到2-氰基-3,11-二氧代-18p-齐墩果烷-12-烯类化合物(YA)和2-氰基-3-氧代-12-烯-18p-齐墩果烷类化合物(YB)；先改造C环、再改造A环、最后30位羧基与含氮杂环成酰胺的合成策略,得到其余的目标化合物对A环的改造也采用了两种方法,一是通过将3位羟基氧化成羰基、向2位引入羟亚甲基、成异噁唑环、开环形成2位氰基以及1,2位脱氢等反应获得多种具有不同A环结构的目标化合物。二是利用2-碘酰苯甲酸直接生成a,p-不饱和酮,再进行2位碘代、氰基取代,形成2-碘代-3-氧代-1-烯、2-氰基-3-氧代-1-烯等结构。总结目标化合物的1H-NMR谱图数据规律,发现5.00-7.00 ppm区域中特征峰的化学位移及峰型可判断C环的结构。在其它结构相同的情况下,11-氧代-12-烯结构上的12位烯氢的吸收峰与C环含12-氧代-9(11)-烯-结构上的11位烯氢相比,出现在高场；12-烯结构的烯氢相对于9(11)-烯结构上的烯氢,吸收峰也出现在高场。目标化合物A环的结构特征也可以通过1H-NMR数据反映出来。采用细胞计数法和MTT法考察了122个甘草次酸衍生物和乳香酸衍生物对HL-60细胞和PC-3细胞的生长抑制作用。结果表明,大部分目标化合物表现出显著的抑制HL-60细胞、PC-3细胞增殖活性,乳香酸类化合物活性高于18β-甘草次酸衍生物,YA-25、YC-05和YD-06等9个化合物的G150值均小于1.0μM,优于阳性对照药5-Fu,值得深入研究。总结构效关系,初步得出如下结论：①C环结构对活性影响较大且呈现规律,12-氧代-9(11)-烯含12-氧代-9(11)-烯-结构片段的化合物,活性优于其它类型化合物；②在C环结构、羧基成酯或酰胺相同情况下,A环引入2-氰基-氧代-1-烯,活性显著增强；③羧基与含氮杂环成酰胺后得到的化合物对HL-60细胞的生长抑制活性均明显增强,与甲酯类衍生物的活性相似；④综合考虑C环,A环的结构和羧基成酯或成酰胺对活性的影响,将3部分改造融合在一起得到的化合物活性提高显著,C环中引入12-氧代-9(11)-烯,A环中引入2-氰基-3-氧代-1-烯以及羧基成甲酯得到的化合物YD-06,对HL-60的半数生长抑制浓度为0.4μM,值得深入研究。选取在结构和生长抑制活性上具有代表性的化合物YA-06, YD-06进行HL-60细胞凋亡诱导实验,发现6μmol/L YA-06及0.6μmol/L的YD-06处理HL-60细胞12h后能引起约50%的细胞凋亡。进一步作用机制研究结果表明：①化合物YA-06和YD-06通过内源性和外源性凋亡途径诱导白血病细胞发生凋亡；②GSH可与化合物YA-06和YD-06发生不同程度的化学结合,YA-06和YD-06能够显著耗竭细胞内还原型谷胱甘肽GSH,凋亡诱导作用可能与GSH的结合有关。