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瑞舒伐他汀是种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶,从而起到抗高血脂症的作用,它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂。大量临床试验结果表明瑞舒伐他汀能够显著的降低胆固醇,具有有效的调脂作用,副作用少,长期应用耐受性好。此外,它还可以用于预防骨折,治疗骨质疏松症等。本文通过魏息梯(wittig)缩合反应的方法合成了瑞舒伐他汀钙。
本文以4-氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯原料,在质子酸存在下经缩合、氧化、亲核取代、还原和氧化反应,合成了瑞舒伐他汀的中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛,直接和2-[(4R,6S)-6-(二甲氧基)氧膦基-2,2-二甲基-1,3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯在强碱的作用下,发生魏息梯缩合,然后脱羟基保护、酯水解、成钙盐,最终合成了瑞舒伐他汀钙。同时介绍了两种合成路线,讨论了他们不足之处,要么实验条件苛刻,要么杂质多,或者中间体为油状物,难保存和不易纯化。
微波辐射作为一种有效的热源广泛应用于化学各个领域,尤其在有机化学中的发展更加迅速。与常规加热条件相比较,微波辐射往往具有反应时间短、产率高,产品纯度高、操作简便等优点,因而,微波用于活化有机反应前景广阔。迄今研究并取得明显效果的有机化学反应有:酯化、皂化、磺化、氧化、水解、加成、取代、缩合等反应。所以我们也用微波进行了两步实验,分析了其可行性。
单晶X-射线衍射分析是现代化学研究中重要的技术手段之一,能从原子水平上研究化学物质微观结构及其相互作用。将所得到的3个具有单晶结构的化合物用X-射线衍射进行了晶体结构分析,确定了他们的微观结构。
最后,讨论了魏息梯缩合的条件,并确定了实验条件,同时介绍了结构确证的方法,目标产物经元素分析、红外光谱、核磁共振分析、质谱分析,证实与真实结构相符。