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目的
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，病死率居恶性肿瘤的首位。化疗是治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)的主要方法，目前标准的一线化疗方案是以铂类药物为主的两药联合化疗方案。然而不同NSCLC个体间的化疗敏感性存在明显差异，如何预测NSCLC对化疗药物的敏感性，对指导化疗药物选择和实施个体化治疗具有重要的意义。
铂类药物如顺铂(cisplatin，DDP)或卡铂(carboplatin，CBP)进入肿瘤细胞后，形成Pt-DNA加合物，使其DNA内部和DNA之间形成交联，导致DNA结构破坏，双螺旋结构动摇，导致DNA复制障碍。已有研究证实临床缓解率与循环中的Pt-DNA加合物的水平相关。如果DNA修复能力减低，就会导致Pt-DNA加合物清除减少，使患者对铂类药物的临床缓解率提高，因此患者DNA修复能力是影响疗效的重要因素。
DNA损伤修复是一个复杂的过程，由一系列DNA修复途径来实现，主要包括核苷酸切除修复(Nucleotideexcisionrepair，NER)和碱基切除修复途径(Baseexcisionrepair，BER)。XPD(xerodermapigmentosumgroupD，XPD)和XRCC1(X-rayrepaircrosscomplementing1，XRCC1)基因在DNA修复中有着特殊的作用：XPD基因编码DNA螺旋酶，它是NER途径中的重要一环，涉及到NER和碱基转录。NER占Pt-DNA加合物修复的大部分，主要由DNA片段和与其有关的大量加合物的清除及随后的DNA片段修复构成。而XRCC1基因编码的蛋白质则在BER和DNA单链断裂修复过程中都发挥重要作用。
由于存在多态性，不同个体的XPD和XRCC1活性不一样，这可能是导致不同个体间修复能力差异，从而影响对铂类药物的化疗敏感性的分子基础。药理遗传学研究已证明，多态性这种基因组序列上的微小差异显著影响不同个体对药物治疗的敏感性。本文就此探讨利用DNA修复基因多态性预测晚期NSCLC病人对铂类药物的化疗敏感性。
方法
为2004年7月至2005年7月在我院经病理学确诊的76例ⅢB期(46.9％)和86例Ⅳ期(53.1％)晚期NSCLC患者，其中腺癌89例(54.9％)，鳞癌48例(29.6％)，其他类型25例(15.4％)。男性102例，女性60例。年龄28～75岁，平均年龄54.27±9.31岁。所有患者均经CT扫描证实具有可测量的肿瘤病灶。化疗前抽取空腹静脉血2ml，以枸橼酸钠抗凝，分离白细胞基因组DNA供XPD、XRCC1基因型分析。所有患者均接受铂类药物为主的两药化疗，2周期后按照WHO标准进行临床疗效评价。通过PCR-RFLP方法检测外周血的DNA修复基因XPDAsp312Asn和XRCC1Arg194Trp多态的基因表型。由Logistic回归模型计算比值比(oddsratios，OR)及其95％可信区间(confidenceintervals，CI)，全部检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有显著性。
结果
1.162例NSCLC患者的XPDAsp312Asn多态性基因型分布为Asp/Asn66例(40.7％)、Asn/Asn75例(46.3％)、Asp/Asp21例(13.0％)。按分期为ⅢB期Asp/Asn30例(39.5％)、Asn/Asn35例(46.1％)、Asp/Asp11例(14.4％)，Ⅳ期Asp/Asn36例(41.9％)、Asn/Asn40例(46.5％)、Asp/Asp10例(11.6％)。
2.162例NSCLC患者的XRCC1Arg194Trp多态性基因型分布为Arg/Trp60例(37.1％)、Arg/Arg78例(48.1％)、Trp/Trp24例(14.8％)。按分期为ⅢB期Arg/Trp29例(38.2％)、Arg/Arg37例(48.7％)、Trp/Trp10例(13.2％)，Ⅳ期Arg/Trp31例(36.0％)、Arg/Arg41例(47.7％)、Trp/Trp14例(16.3％)。
3.携带XPDAsp/Asn、Asn/Asn、Asp/Asp基因型的患者，化疗有效率(CR+PR)分别为37.9％、56.0％、23.8％。按分期ⅢB期化疗有效率分别为46.7％、51.4％、27.3％；Ⅳ期为30.6％、60.0％、20.0％。χ2检验，P＜0.05，XPDAsp312Asn多态性基因型之间的化疗有效率有显著性差异。
4.携带XRCC1Arg/Trp、Arg/Arg、Trp/Trp基因型的患者，化疗有效率分别为58.3％、34.6％、41.7％。按分期ⅢB期化疗有效率分别为62.1％、32.4％、50.0％；Ⅳ期为54.8％、36.6％、35.7％。χ2检验，P＜0.05，XPDAsp312Asn多态性基因型之间的化疗有效率有显著性差异。
5.携带Asp/Asp基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asn等位基因(Asn/Asn和Asp/Asn基因型)个体的3倍(OR=2.987，95％CI=1.007～8.339；P＜0.05)，
6.携带Arg/Arg基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp等位基因(Arg/Trp和Trp/Trp基因型)个体的2倍(OR=2.179，95％CI=1.157～4.107；P＜0.05)。
7.联合多态性分析发现携带Asn/Asn和Arg/Trp基因型的患者，化疗有效率最高的为66.7％(χ2检验，P＜0.05)，也高于携带Arg/Trp组(56.7％)或Asn/Asn组(56.0％)，但无显著性差异，尚不能认为Asn/Asn和Arg/Trp对提高NSCLC患者化疗有效率之间存在交互作用。
结论
1.在XPD基因多态性中，携带Asn/Asn基因型的晚期NSCLC患者化疗有效率最高，对铂类药物敏感，而携带Asp/Asp基因型者则相反，对铂类药物敏感性较差。
2.在XRCC1基因多态性中，携带Arg/Trp基因型的晚期NSCLC患者化疗有效率最高，对铂类药物敏感，而携带Arg/Arg基因型者则相反，对铂类药物敏感性较差。
3.本研究数据显示以上两者之间对提高NSCLC患者化疗有效率不存在交互作用。
4.DNA修复基因XPD和XRCC1基因多态性可用于预测晚期NSCLC病人对铂类药物的化疗敏感性，初步提示可以根据患者基因型来指导个体化治疗。