血红白叶藤（Cryptolepis sanguinolenta（Lindl.）Schlechter）是一种非洲本土的传统药用植物,其提取物常被当地人用来治疗黄疸、肝炎、肠胃疾病、疟疾、糖尿病症状、痔疮、乳腺肿瘤、尿路和上呼吸道感染等,因而血红白叶藤中所含的药效成分研究备受关注。新白叶藤碱是该植物中所含的有效成分之一,其结构特征为具有喹啉并吲哚的骈环体系骨架,前期的研究表明该类生物碱具有抗菌,抗肿瘤和抗疟等多种生物活性,是进行新药开发的潜在先导分子。课题组前期在对多种生物碱的杀菌活性筛选过程中,首次发现新白叶藤碱对植物病原菌具有较好的抑制作用,据此,本研究以新白叶藤碱作为修饰和优化目标,对其A环、B环和D环进行衍生合成与结构优化,并对构效关系进行分析探讨。此外,课题组进一步对其抑制致植物病原真菌的作用机制进行了初探,为进一步开发和应用新白叶藤碱提供了理论依据和奠定了基础。其主要研究内容分述如下:第一章:对血红白叶藤及新白叶藤碱的研究进展进行了总结和综述本章第一部分首先对血红白叶藤的植物来源和研究进展进行了详细的综述,包括植物的形态学研究和血红白叶藤及其提取物的生物活性研究;第二部分总结了新白叶藤碱自从被分离鉴定以来的研究报道,包括新白叶藤碱,DiMIQ和C-11取代衍生物的活性研究;第三部分综述了新白叶藤碱的全合成研究进展。第二章:新白叶藤碱A、D环的结构修饰及其杀菌构效关系研究在前期筛选的基础上,在新白叶藤碱的A环和D环引入F、Cl、Me、OMe等取代基,分析探讨不同取代基在新白叶藤碱的不同位置对杀菌活性的影响,探究其详细的构效关系用于进一步的结构优化研究。在抗菌活性测试中,化合物5、21、24、35、40、45和47对受测的植物病原真菌的最优EC₅₀值均小于1μg/mL。其中化合物24对灰葡萄孢菌的EC₅₀值为0.07μg/mL。第三章:8-氯新白叶藤碱C-11位衍生物的设计合成与结构优化研究在上一章构效关系研究的基础上,我们以8-氯新白叶藤碱为先导,应用活性官能团导向策略,对其C-11位进行了设计合成与结构优化研究,以期从中获得更优抑制能力的高活性化合物,为更进一步的合理修饰研究提供指导。第四章:高活性化合物24对灰葡萄孢菌的作用机制初探基于化合物24在体外抑菌实验中对灰葡萄孢菌表现出较高的抑菌活性,我们进一步分析探讨了该化合物对灰葡萄孢菌的抑菌机制。活体实验表明化合物24对于番茄的保护性能在50和100μg/mL浓度下与阳性对照啶酰菌胺相当。另外,扫描电镜和透射电镜的观察结果发现,化合物24对细胞膜造成了轻微的损伤,一定程度上影响了真菌细胞壁和细胞核的正常功能。此外,化合物24在5μg/mL的浓度下完全抑制了灰葡萄孢菌孢子的萌发,并且在体外细胞毒实验中显示在不同浓度下对HL7702和PC12细胞系的杀伤力均比嘧菌酯低,因此化合物24有望作为先导结构进行进一步的开发研究。