IBD中MicroRNA-141靶点调控及治疗研究

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炎症性肠炎(IBD)是胃肠道一种慢性、易复发的自身免疫性疾病,细胞因子平衡失调所致的免疫异常是IBD的重要发病机制。深入研究IBD中重要细胞因子的调控过程不论对IBD发病机理的认识还是对IBD的治疗都具有非常重要的意义。近年来研究发现miRNA对免疫系统具有调控作用,能够微调控免疫反应过程,但是miRNA在IBD中对细胞因子的调控机制尚未得到深入的阐明。本论文在TNBS诱导的小鼠IBD模型中,通过miRNA芯片技术和生物信息学分析等方法建立IBD小鼠miRNA差异表达谱;从细胞因子的生物学功能出发,利用TargetScan、Miranda和PicTar三个软件预测调控趋化因子CXCL12的miR-141;并深入研究miR-141在IBD发生中的作用。我们应用荧光素酶报告系统在体外研究发现,miR-141能直接作用于CXCL12的3’-UTR的种子序列,同时我们提取结肠上皮细胞对其mRNA水平和蛋白水平进行验证,体内研究发现炎症性结肠组织中miRNA-141表达和CXCL12蛋白的表达无论在小鼠肠炎模型以及CD病人的结肠组织中表达均呈负相关,这些结果提示miR-141可通过调控趋化因子CXCL12在IBD发生中发挥着重要作用。在此基础上,我们应用DAI评分、细胞因子测定、HE病理分析和免疫荧光染色等方法研究miRNA-141作为治疗靶点对TNBS诱导的IBD小鼠的治疗效果。结果充分表明miR-141可通过调节CXCL12趋化因子的分泌,影响肠炎中淋巴细胞的招募,能有效地抑制炎症。本论文研究为炎症性肠炎的治疗提供了新靶点和新思路。
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