目的:慢性阻塞性肺疾病（COPD）现已成为全球性重大公共卫生问题,威胁着人类健康。已有研究表明,PI3Kδ激酶参与COPD的炎性过程,因此作为治疗COPD的潜在新靶标引起了广泛关注。目前,有文献报道了一系列高活性以及高选择性的吲唑类PI3Kδ激酶抑制剂,然而对于这一类化合物的结构和活性之间的关系以及化合物与PI3Kδ激酶之间的相互作用模式尚不明确。本研究通过对一系列具有吲唑骨架的PI3Kδ激酶抑制剂进行3D-QSAR、分子对接以及分子动力学模拟研究,阐述吲唑类化合物与PI3Kδ激酶之间的作用机制,获得它们的活性与结构之间的关键信息,希望为进一步设计和优化吲唑类PI3Kδ激酶抑制剂提供可靠的理论依据。方法:本研究首先采用分子对接与分子动力学模拟方法研究了吲唑类化合物与PI3Kδ激酶的作用机制,接着在他人实验研究的基础上,采用三维定量构效关系（3D-QSAR）方法构建Co MFA和Co MSIA模型,获取吲唑类化合物结构与活性之间的关系,最后在这一基础上设计26个PI3Kδ激酶抑制剂,并对其进行了活性以及ADMET预测。结果:47个吲唑类小分子化合物都能对接到由氨基酸Val828、Ser831、Phe751、Thr750、Trp760、Met900、Ile910、Lys779、Asp 753、Ile777、Asp911和Tyr813构成的PI3Kδ激酶的结合口袋中,且所有化合物的吲唑环都能与氨基酸Val828形成稳定的氢键相互作用。对比化合物47与05的结合模式,发现两个化合物在PI3Kδ激酶结合位点中的构象有较大的差异,且化合物47与PI3Kδ激酶结合更加稳定。47-5UBT和05-5UBT体系的RMSD轨迹显示,在20 ns之后两个复合体系慢慢的趋于平衡;两个分子体系活性位点的氨基酸均具有较低的RMSF值,但对比高活性分子体系47-5UBT与低活性分子体系05-5UBT,发现47-5UBT体系中的关键氨基酸Asp753、Asp911、Lys779、Tyr813、Ser831、Ile777、Met900、Ile910、Trp760、Ile825和Ser754显示出更低的RMSF值;在分子动力学模拟过程中,化合物47与PI3Kδ激酶形成了多个氢键相互作用。通过3D-QSAR方法了构建了Co MFA和Co MSIA模型。其中,Co MFA模型q2=0.719,r2=0.972,r2bs=0.982,r2pred=0.739;Co MSIA模型q2=0.649,r2=0.983,r2pred=0.604,r2bs=0.986。三维等势图显示了不同的场效应对吲唑类化合物生物活性的影响。设计的26个PI3Kδ化合物都具有较高的预测活性,且都能对接到PI3Kδ激酶的结合口袋中。此外,预测的ADMET数据表明设计的大多数化合物具有较高的吸收率和分布以及较低的清除率。结论:PI3Kδ作为治疗慢性阻塞性肺疾病的潜在新靶点已经引起了强烈的关注。本研究中,对一系列吲唑衍生物进行3D-QSAR,分子对接和分子动力学模拟研究。通过分子对接以及分子动力学模拟研究,对吲唑类化合物与PI3Kδ激酶的结合机制有了一定的理解。采用3D-QSAR方法构建的Co MFA和Co MSIA模型,有助于更好的理解吲唑类小分子化合物结构与活性之间的关系,并确定影响化合物活性的结构特征。在此基础上,尝试设计了26个化合物,并对其进行活性和ADMET性质的预测,希望为进一步合成高效的PI3Kδ抑制剂提供理论依据。本论文分为五个部分:第一章:首先概述了PI3K激酶家族的功能与分类、信号通路以及与慢性阻塞性肺疾病的关系,然后概述了PI3K激酶的研究进展。第二章:对本研究中涉及到的计算方法的发展、基本原理进行介绍。包括定量构效关系（QSAR）、分子对接以及分子动力学模拟方法。第三章:对一系列吲唑类PI3Kδ激酶抑制剂进行分子对接和分子动力学模拟研究,首先采用分子对接阐述吲唑类化合物与PI3Kδ激酶之间的作用机制,接着采用分子动力学模拟方法研究了吲唑类抑制剂与PI3Kδ激酶结合过程中关键的细节,进一步验证对接结果的可靠性。第四章:选取一系列高选择性的吲唑类PI3Kδ抑制剂进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,建立稳定可靠的比较分子场分析（Co MFA）和比较分子性指数分析（Co MSIA）模型。根据所获得的模型分析化合物结构与活性之间的关系。第五章:基于三维等势图、对接模式提供的大量信息设计了26个PI3Kδ激酶抑制剂,并对其进行了活性预测和ADMET预测。为考察设计的化合物与P13Kδ是否也具有良好的结合效力,对26个化合物进行了分子对接。最后,对本研究工作进行总结和展望。