血栓性疾病是一种高发病率和死亡率的疾病之一,而凝血酶在血栓的形成过程中扮演着重要角色。因此,临床上治疗血栓性疾病的途径之一就是抑制凝血酶的活性。2008年,一种效果强力、可以逆转的非肽类具有直接抑制凝血酶效果的新药达比加群酯上市,它从体外摄入后经胃肠道吸收进而水解为具有直接抑制凝血酶活性的药物达比加群。虽然达比加群酯拥有非常明显的抗血栓作用,但是它也具有出血风险以及生物利用度度低等一些缺点。所以,研发更加安全的、高效的新型抗凝血药依旧是抗血栓治疗的热点之一。由于氟原子具有小的半径和高的电负性等特点,因此在药物中引入氟原子能显著的改变药物分子的物理化学性能。氟取代药物可以改善药物的代谢稳定性、生物利用度和蛋白质与配体相互作用。此外,氟的引入也有利于提高药物靶器官的选择性,提高药物的疗效。因此,把氟引入到达比加群药物分子中是发现新的候选化合物的重要策略。论文的研究内容主要是结合达比加群在抗凝血治疗中的优点以及氟原子在药物分子设计中的优点。通过计算机辅助药物设计技术,最终设计了 15个未见文献报道的含氟修饰的达比加群芳环取代类似物。然后通过一系列的化学反应合成了这些类似物。此外,在1μg/mL的浓度下,测定了 15个化合物的凝血酶抑制率。根据初步抑制率的筛选,选择了其中的11个化合物对其进行体外抗凝血活性测试研究。测试结果表明,它们都具有温和的抗凝血活性。其中特别是化合物14k(IC50= 0.84nM)和14m(IC50= 1.18 nM)与阳性对照物达比加群(IC50= 1.20 nM)相比较,具有较好的体外抗凝血活性。化合物14k和14m可以作为凝血酶抑制剂的候选化合物作进一步的研究。