自1979年首次发现G蛋白偶联受体(GPCR)以来，被报道的G蛋白偶联受体家族成员已经超过800个。G蛋白偶联受体是涉及跨膜信号传导的具有7次跨膜保守结构的膜受体，同时还可以调控多种酶和离子通道效应系统。GPR120是最近被发现的G蛋白偶联受体，属于GPCRs超家族中的视紫红质样受体家族。据报道，GPR120在人体多种组织中均有表达，其中结肠部位表达水平最高。此外，GPR120在不同种属动物的味蕾细胞、肠内分泌L细胞、脂肪细胞、巨噬细胞等均有表达，现在有证据表明GPR120受体的表达与人体肥胖以及2型糖尿病患病有密切关系。　　作为以高血糖为特征的代谢性疾病，糖尿病作为以高血糖为特征的代谢性疾病已经成为了影响全球人类健康的难题。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损而引起的，而GLP-1是一种肠道分泌的荷尔蒙，可促进血糖依赖胰岛素的分泌，同时脂肪酸作为能量来源为分泌肠多肽提供重要的条件。已有报道称在小肠中表达很高的GPR120是长链不饱和脂肪酸的受体，而且有实验结果证明长链不饱和脂肪酸刺激GPR120会增加GLP-1的分泌，促进胰岛素的循环。因此，GPR120对于治疗糖尿病和其他饮食失调疾病（例如贪食症）至关重要，研究前景良好。　　GPR120又被称为ω-3脂肪酸受体（如DHA和EPA）。Oh.等人报道ω-3脂肪酸和小分子激动剂可刺激巨噬细胞上的GPR120，从而产生广泛的抗炎作用，并且该巨噬细胞调节的组织抗炎作用可有效改善糖尿病产生的胰岛素抗性。因此，GPR120是将抗炎和胰岛素敏化反应联系起来的纽带，可以作为治疗胰岛素抗性的新靶点，并具有良好的研究价值。　　自GPR120发现以来，一直被认为是孤儿受体，直到2005年，Hirasawa等找到了GPR120的内源性配体。他们从1000多种化合物中，用定量流式细胞技术在稳定表达GPR120-EGFP的HEK293细胞中检测内吞的荧光标记受体数量，筛选出GPR120的配体是C14-C18链长的饱和脂肪酸和C16-C22链长的不饱和脂肪酸。随后，非内源性的小分子激动剂也被发现，如GW9508、NCG21、TUG-891等，它们在活化GPR120的效力与内源性长链脂肪酸类似，都可以有效地活化ERK、细胞内Ca2+释放反应和GLP-1的分泌。其中，NCG21是Sun等人在GPR120的同源模型中采用虚拟对接研究得到的，这证明采用计算机辅助设计的方法进行GPR120激动剂研究具有可行性。　　以上研究表明，GPR120的激动剂是目前为止唯一能提高胰岛素的灵敏度的同时也可以降低代谢产生炎症的物质。而且，GPR120也可以作为治疗CRC的全新靶点。因此，GPR120小分子配体的研究对于治疗糖尿病和炎症具有非常巨大的意义。　　本项研究在已发表的6个GPR120小分子激动剂构建药效团的基础上，同过计算机辅助药物设计的手段中从SPECS化合物库300，000化合物中选出50个可能有活性的化合物进行活性评价，通过测定胞内信号的变化，12个化合物显示出良好的受体激动活性，并分析了这12个化合物的偏向性。进而，我们以化合物41为先导化合物，筛选出19个衍生物，通过BRET测定其活性并总结出芳酸类GPR120小分子激动剂初步构效关系，这为下一步结构改造提供了理论指导。本项研究还设计合成出25个由化合物18为先导化合物衍生物，并待下一步测定活性。