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近20年来,计算机辅助辅助药物设计及其相关技术得到了广泛的应用,特别是在药物开发的过程中起着日益重要的作用.论文主要包括以下三个方面的工作:HIV-1整合酶与抑制剂金精三羧酸(Aurin)复合物的分子动力学模拟;HIV-1整合酶与抑制剂紫草酸(M<,5>22)和紫草酸B(M<,5>32)结合模式的研究;以及HIV-1整合酶C端结构域与DNA的结合位点研究.X-ray和NMR实验已经给出了HIV-1整合酶三个结构域的结构,这为基于受体结构的药物设计提供了条件.通过将HIV-1整合酶与已知的抑制剂Aurin小分子对接,我们得到了它们未知的复合物结构,然后对复合物进行了950 ps的MD模拟,研究HIV-1整合酶与Aurin的相互作用和结合模式.MD模拟显示,对接的复合物结构稳定.M<,5>22和M<,5>32是从草本植物丹参(Salvia moltiorrhiza)中分离提取出来的水溶性成分.它们是高效的抗HIV-1整合酶抑制剂,体内和体外都能有效地抑制HIV-1的复制,并且在很高的浓度下,对H9细胞都没有毒性.通过将M<,5>22和M<,5>32与HIV-1整合酶对接研究发现,它们与HIV-1整合酶结合的位点与已知的HIV-1整合酶与5-CITEP复合物结构中5-CITEP的位置一致.M<,5>22和M<,5>32的最低对接能与它们抑制3端链加工过程和链转移过程的IC50实验值相符.分子对接所得到的结果为我们提供了较详细的HIV-1整合酶与M<,5>22和M<,5>32的结合信息,这将为我们了解M<,5>22和M<,5>32的抑制机理提供帮助,并有助于设计出新的具有更好的抑制效果的先导化合物.在此基础上,该工作还根据M<,5>32的结构进行了分子改造,并与HIV-1整合酶进行对接.HIV-1整合酶是HIV-1病毒复制过程中不可缺少的一种酶,它负责将病毒DNA整合到宿主DNA上.该工作用六种不同的二核苷酸小分子代替DNA片段与HIV-1整合酶的C端区域二聚体对接,发现二核苷酸小分子与整合酶C端区域的结合位点处于C端二聚体的外侧对称区域,这个位点与残基突变实验和足迹法(footprinting)实验推测的DNA结合位点相同.另外对HIV-1整合酶C端上能与二核苷酸小分子形成氢键的残基进行分析发现,这些残基大多数是碱性氨基酸,在C端区域外侧表面形成一片带正电荷的区域,很适合与带负电的二核苷酸结合,也是适合与DNA结合的位点.