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背景和目的：肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展至终末期肾功能衰竭的共同通路。近年来大量的研究表明，在各种原因引起的慢性肾脏疾病中，肾间质纤维化都可以作为肾功能恶化的一个十分准确的预测指标，间质纤维化的程度与肾功能的相关性比肾小球硬化与肾功能的相关性更为密切，因此小管间质纤维化的发生机制正越来越受到人们的重视，如何防治肾间质纤维化成为目前肾脏病领域的研究热点之一。细胞增殖是纤维化的早期事件，伴随其而来的致纤维化细胞因子TGF-的高表达参与了肾间质纤维化的各个环节，抑制细胞增殖及转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达则有可能抑制肾间质纤维化的发生与发展。肾间质成纤维细胞受损伤后会发生表型转化，表达平滑肌细胞的标志蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），转分化后的细胞具有更强的增殖与分泌能力，抑制其转分化可减轻肾间质纤维化。3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HRI）作为目前最为经典和有效的降脂药物在肾脏病领域得到广泛的应用，近年来的研究发现HRI不仅具有降血脂的作用，同时还具有一定的肾保护作用，而且提示这种肾保护作用的发挥并非完全由HRI的降脂作用引起，HRI还具有非降脂相关的肾保护作用，但其确切机制尚未明了，对于这种新机制的研究有助于重新评价HRI在治疗肾脏疾病中的意义。目前有关HRI非降脂相关的抗肾间质纤维化机制的研究陆续见有郑州大学2004届硕士毕业论文辛伐他汀抑制肾间质纤维化的实验研究报道，但大多集中在体外实验，鉴于体内环境的复杂性，体外研究结果很难完全等同于体内作用。单侧输尿管结扎（UUO）是一成熟的肾间质纤维化模型，小球病变不明显且不伴有高脂血症，目前国内尚未见有关HRI对UUO大鼠肾保护作用的研究报道，本实验以此动物模型为平台，选用HRI类代表药物辛伐他汀，观察其在体内对增殖细胞核抗原（PCNA）、 TGF一pl及。一SMA表达的影响，对HRI抗肾间质纤维化的作用机制进行初步探讨。 方法:将36只Wista:大鼠随机分为假手术组（S OR组，n二12），模型对照组（UUO组，n二12），和辛伐他汀治疗组（SIM组，n== 12），后两组行单侧输尿管结扎术，SOR组只分离但不结扎输尿管，SIM组术前一天开始给予辛伐他汀20 mg/kg/d灌胃，其余两组以等量蒸馏水灌胃，术后7天、14天分别处死各组6只大鼠，留取血标本化验血清胆固醇和甘油三醋，取术侧肾脏行组织学和免疫组织化学检查，组织学检查做HE、Masson染色，免疫组织化学检测采用SP （Streptavidin peroxidase）法进行PCNA、。一SMA、TGF一pl染色，t匕较各组肾小管间质病变及PCNA、a一SMA、TGF一pl的表达。实验数据用（无，、）表示，经SPSS10.0统计软件进行统计学处理，采用单因素方差分析及LSD法进行组间差异性比较，取a=0 .05为显著性检验水准。结果:（1）血清胆固醇及甘油三脂水平:较无显著性差异（胆固醇:尽0.106，户0.900各组大鼠血清胆固醇及甘油三醋比;甘油三脂:户0.079，P=O.924）。 （2）肾脏组织学改变:UUO组术后7天，肾小管明显扩张，部分萎缩，间质增宽，其中有大量炎性细胞浸润，SIM组也可见肾小管扩张，但间质增宽及炎性细胞浸润减轻，Priraini评分与UUO组比较差异有统计学意义（1.842士0.116 vs1.983士0.103，只0.05）:术后24天，UUO组病变进一步加重，间质纤维化明显，SIM组纤维化等病变较轻（2.543士0.079 vs 2.900士0.065，只0.01）。 （3）肾小管间质PCNA表达:UUO组术后7天，PCNA阳性细胞数明显升高，与SOR组相比，有显著性差异（41.01士0.79 vs 12.77士0.77，只0.01），SIM组却少于同期UUO组（4 1 .01士0.79 vs 31.78士0.51，只0.01）;术后14天，UUO组PCNA阳性细胞数有所回落，但仍高于SOR组（23.69士0.81 vs 12.82士郑州大学2004届硕上毕业论文辛伐他汀抑制肾间质纤维化的实验研究0.70，只0.01），SIM组则基本接近SOR组，与同期UUO组比较差异显著（23，69士0 .8 1 vs 13.19士0.76，只0.01）。 （4）’肾小管间质Q一SMA的表达:术后7天，UUO组a一SMA的表达积分升高，与SOR组比较有显著性差异（1.865士0.103 vs 0.522士0.048，只0.01），而SIM组表达弱于UUO组（1 .865士0.103 vs 1.565士0.109，只0.01）;术后14天，UUO组a一SMA的表达进一步升高，与SOR组比较差异显著（2.239士0.127 vs0.496士0.064，只0.01），而SIM组升高不如UUO组明显（2.239士0.127 vs 1.923士0 .1 52，只0.01）。 （5）肾小管间质TGF一p，的表达:术后7天，UUO组TGF一日，的表达积分明显升高，与SOR组比较有显著性差异（2.138士0.098 vs 0.126士0.077，只0.01），SIM组表达弱于UUO组（1.517士0.068 vs 2.138士0.098，只0.01），术后14天，UUO组TGF一pl的表达进一步升高，与SOR组比较有显著性差异（2 .821士0.091vs 0.143士0.040，只0.01），而SIM组虽也有升高，但弱于同期UUO组（2.286士0 .1 70 vs 2.821士0.091，只0.01）。 结论:1.UUO模型不伴有高脂血症，是研究HRI非依赖降脂的抑制肾间质纤维化作用的良好平台。 2.辛伐他汀能够抑制肾小管间质纤维化早期细胞的增殖与活化，减少间质中炎性细胞的浸润，抑制肾小管上皮细胞?