呋喃铵盐合成工艺改进

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头孢类抗生素是近年来临床应用中最为广泛的抗感染类药物。头孢呋辛(包括头孢呋辛钠和头孢呋辛酯)作为第二代头孢菌素,具有广谱抗菌活性,毒副作用低的特点,是近年来发展势头很好的头孢类抗生素,在世界医药销售排行榜上已经连续数年名列前茅,具有庞大的消费市场和良好的发展前景。(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵简称呋喃铵盐,是生产头孢呋辛的一种重要中间体。本文是关于其合成路线和合成工艺的研究,旨在改进由2-乙酰呋喃为原料合成呋喃铵盐的生产工艺,提高呋喃铵盐产品的收率。综合温度、pH值、反应时间等因素,确定其工业化条件。实验结果表明:以硫酸铜为催化剂催化氧化2-乙酰呋喃取得良好的反应效果,2-乙酰呋喃的氧化转化率提高到93%,2-氧代-2-呋喃乙酸不需要从反应液中取出,直接与甲氧胺盐酸盐进行肟化反应,2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸的顺式选择性达到85%(通过高效液相色谱检测),(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐粗品纯度达99.8%。确定最佳工艺条件为:2-乙酰呋喃氧化过程中,n(硫酸铜):n(2-乙酰呋喃)=1:97,反应温度为65℃,98%硫酸的加入量为m(98%硫酸):m(2-乙酰呋喃)=0.186:1,35%磷酸的加入量为m(35%磷酸):m(2-乙酰呋喃)=0.65:1;甲氧亚氨基化反应过程中,反应温度为20℃,pH值为4.5,反应时间为3.5h;与乙醇氨成盐反应过程反应温度为0℃,pH值为8。在此条件下,产品总收率达68%,HPLC检测产品纯度达99.8%。与传统的不加硫酸铜工艺相比,收率提高到15%以上,降低了生产成本。优化后得到的(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的路线,反应条件温和,重现性好,产品质量稳定。该研究结果对(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐的工业化生产具有重要的指导意义,产品收率大幅提高,同时为金属离子催化氧化研究提供了新途径。
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