【摘 要】
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目的:已探明肿瘤的发生与遗传因素和基因突变密切有关,但对于特定因子启动的细胞重编程效应尚不得而知。我们旨在研究肿瘤相关基因和未成熟态相关基因在胶质瘤细胞(U251)的重
【出 处】
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军医进修学院 解放军总医院 解放军医学院
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目的:已探明肿瘤的发生与遗传因素和基因突变密切有关,但对于特定因子启动的细胞重编程效应尚不得而知。我们旨在研究肿瘤相关基因和未成熟态相关基因在胶质瘤细胞(U251)的重编程效应。
方法:我们应用iPS技术逆向诱导U251细胞为多潜能肿瘤细胞(iPC细胞),并进一步培养分化为Post-iPC细胞。随后对上述细胞基因组DNA进行Bisulfite序列分析,染色质免疫沉淀分析,流式细胞分析,评价细胞增殖水平和侵袭性。MTT实验比较Post-iPC细胞和U251细胞在体外对替莫唑胺的化疗敏感性。体内实验比较Post-iPC细胞和U251细胞的致瘤性。
结果:逆转录病毒介导iPS(诱导性多潜能干细胞)细胞基因(OCT3/4、SOX2、KLF4和c-MYC)的引入,从而诱导未成熟态相关蛋白包括Nanog、Ssea4、Tra-1-60、Tra-1-80和Tra-2-49在U251细胞的表达,从而逆向诱导为iPC细胞。后者进一步分化为Post-iPC细胞,具有表达外、中、内胚层细胞不同形态的潜能,表现为DNA链和组蛋白H3-赖氨酸4在多潜能相关基因如NANOG启动子区的甲基化。分化标志物如FABP4、MAP2和PAX6的表达水平升高,而未成熟态相关基因NANOG、REX1、OCT3/4、SOX2、KLF4和c-MYC的表达水平显著下降。肿瘤抑制基因P16(INK4A)得以再激活,CD133的表达水平下降。体外试验表明,诱导的细胞增殖缓慢,侵袭性降低,对替莫唑胺的治疗敏感,在NOD/SCID小鼠的致瘤性降低。
结论:本研究揭示,诱导的多潜能肿瘤细胞在诱导分化治疗敏感性方面,与自然发生的胶质瘤细胞不同。逆转录病毒介导的iPC细胞以及进一步诱导分化的Post-iPC细胞的引入,使胶质瘤细胞对化疗药物和诱导分化治疗的敏感性提高了。
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