共价化合物因其与靶点特有的作用模式而具有生物活性高、作用时间长、给药剂量少、不易脱靶的优点,近年来被药物学家广泛关注和应用。然而,共价片段也可能与体内谷胱甘肽和DNA等内源性物质共价结合进而造成不必要的毒副反应。此外,化合物也可与体内代谢酶共价结合发生生物转化而被代谢,其代谢选择性受到多方面因素的影响。因此,探究影响共价片段的反应性与代谢选择性的因素,及介绍常用的表征其反应性与代谢选择性的性质,对指导临床前化合物的优化与改造具有重要意义。本文主要围绕药物设计中代谢酶介导的代谢选择性以及化合物的内在反应性对代谢选择性的影响展开,同时根据配体与代谢酶结合特征及配体的反应性对化合物进行了结构改造。论文第一章系统介绍了影响化合物共价反应性与选择性的因素,以及相应的药物设计思路和方法。论文第二章从计算的角度揭示了二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidse 4,DPP-4)代谢其gliptin类似物结构中氰基可能的代谢机理及影响代谢选择性的原因。DPP-4作为Ⅱ型糖尿病途径的重要靶点,其抑制剂具有增加葡萄糖耐量、降低血糖水平、有效性和耐受性均良好、无低血糖和体重增长等不良反应的优点。已有研究报道DPP-4可选择性代谢结构中含有氰基基团的拟肽类抑制剂,而造成这种代谢选择性的原因目前尚不明确。结合实验数据,我们使用分子动力学模拟和量子化学计算方法对DPP-4介导的含氰基拟肽类抑制剂的代谢差异进行了探索。DPP-4代谢氰基是涉及到多步且水分子参与其中的复杂反应,我们发现造成DPP-4代谢选择性的原因不是由于催化位点附近的溶剂环境影响,而是在代谢反应过程中水分子亲核进攻亚胺中间产物这一反应过程影响导致。同时,计算结果和实验数据均揭示DPP-4代谢氰基是先将氰基代谢为酰胺中间产物,进一步通过丝氨酸蛋白水解酶的机理最终将化合物中的氰基基团水解为羧酸。本章工作为DPP-4催化的氰基代谢机理研究提供了帮助,同时也揭示了DPP-4作为潜在药物代谢酶的代谢偏好性。细胞色素P450 1As(cytochrome protein 450 1As,CYP1As)是较为重要的药物代谢酶之一,在内源性和外源性物质的代谢过程中起着至关重要的作用。其中,CYP1A1与多种肿瘤相关基因的突变和肿瘤的形成有关,近年来引起了药物科学家的广泛关注。在第三章中,我们使用分子对接和量子化学计算的方法,并结合实验方法验证,根据分子内电荷转移的荧光发光机理,对已发现的CYP1A1的底物进行了结构改造并得到了代谢前后具有荧光变化且对CYP1A1具有代谢选择性的荧光探针底物。我们通过分子对接和量化计算发现了CYP1A1结构中对化合物结合起关键作用的残基和电子效应对化合物的代谢选择性的影响,以及该类化合物的荧光发光本质和化合物结构中的片段对电子激发的贡献和影响。综上,本研究发现了一类新型的CYP1A1荧光分子探针,这对于内源性CYP1A1在活细胞中的生物成像以及进一步研究复杂生物系统中CYP1A1的相关生物学功能具有很大的应用前景。醛基氧化酶(Aldehyde Oxidase,AOX)是一类广泛分布于哺乳动物细胞质中的含钼黄素单加氧酶,因其可参与异源物质的Ⅰ相代谢而备受关注。近年来由于人醛基氧化酶(hAOX)参与的代谢反应使得许多化合物终止于临床研究的早期阶段。然而,AOX物种间的多样性及缺少可靠有效的动物模型使得AOX参与的药物代谢难以得到准确评估。在第四章的工作中,利用从文献中收集的结构多样且实验条件均一的数据集,我们提出了融合底物分类与位点分类模型的策略,使用原子描述符及分子描述符预测一个化合物是否是hAOX的底物和其相应的代谢位点。同时,在外部测试集上该融合模型表现出较好的预测能力。进一步,我们将该模型用于预测表观遗传相关的抑制剂,预测结果与实验结果具有较高的一致性,表明融合模型具有较好的泛化能力。综上所述,本研究为预测hAOX介导的代谢选择性的发展趋势提供了一种新的策略,为在早期能准确快速地评估hAOX参与的药物代谢以加速药物设计和优化提供了有益的帮助。