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在全球范围内,乳腺癌已经成为导致女性癌症患者死亡的第二大因素,且发病人数逐年攀升。科研工作者早期对TRPS1的研究主要集中在常染色体显性遗传病方面,该基因缺失或突变会引起毛-发-鼻-指(趾)综合症。尽管众多研究已经表明,TRPS1可以作为非典型的GATA转录因子,参与多种癌症的发生,并在Luminal型乳腺癌中高表达,但是其参与乳腺癌的致病机制尚不清楚。本文研究发现,TRPS1作为非转录因子通过泛素蛋白酶体途径调控组蛋白去乙酰化酶HDAC2的蛋白稳定性。一系列实验揭示了TRPS1作为支架蛋白,通过招募USP4,促进HDAC2与USP4的相互作用,进而调控HDAC2的蛋白稳定和HDAC2下游靶基因的H4K16Ac水平。通过荧光素酶报告系统检测发现TRPS1促进HDAC2的转录抑制活性。进一步通过RNA-seq和Q-PCR等实验,发现TRPS1-USP4-HDAC2调控网络抑制的下游基因多数与细胞增殖相关,如AES、CASP7和PERP。由此表明TRPS1-USP4-HDAC2主要通过抑制肿瘤细胞生长抑制因子的转录,进而促进乳腺癌细胞的增殖。此外,通过体内的裸鼠荷瘤实验证实,沉默TRPS1可抑制肿瘤生长,而在此基础上过表达HDAC2又可恢复肿瘤生长。综上所述,我们研究揭示了TRPS1作为骨架蛋白招募USP4和HDAC2形成三元复合体,促进USP4对HDAC2的去泛素化,稳定HDAC2,导致其下游抑制细胞增殖基因的H4K16乙酰化水平降低和基因表达沉默,从而促进乳腺癌细胞增殖和乳腺肿瘤生长。本论文首次揭示TRPS1通过其非转录因子功能促进乳腺肿瘤生长的作用和机制,有重要的科学意义;还为乳腺癌的治疗和药物研发提供了包括TRPS1、USP4和HDAC2等在内的新靶点,有潜在的临床意义。