【摘 要】
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现代社会不同人群确诊癌症的机率日益上涨.由于癌症具有复杂的工作机制,其晚期病情的复发使得病人生存率大幅度降低,这就威胁到人类的生命安全.早前研究人员对于结直肠癌（CRC）芯片数据关注于差异基因的挑选而没有去细致探索基因网络间的相互作用关系和共表达模块与表型特征的联系,且传统的共表达网络阈值的选取规则会丢失部分数据信息,而加权共表达网络算法（WGCNA）在满足无尺度网络构建的前提下可通过最佳软阈值的
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现代社会不同人群确诊癌症的机率日益上涨.由于癌症具有复杂的工作机制,其晚期病情的复发使得病人生存率大幅度降低,这就威胁到人类的生命安全.早前研究人员对于结直肠癌（CRC）芯片数据关注于差异基因的挑选而没有去细致探索基因网络间的相互作用关系和共表达模块与表型特征的联系,且传统的共表达网络阈值的选取规则会丢失部分数据信息,而加权共表达网络算法（WGCNA）在满足无尺度网络构建的前提下可通过最佳软阈值的选取保留更多的信息.由于芯片数据中的样本数目和临床信息过少,而TCGA数据库有大量样本和表型数据,这更利于研究与疾病表型相关的重要模块和识别核心基因.本研究对GEO数据库和TCGA数据库中的结直肠癌数据进行加权共表达网络分析,从基因分类的角度来挖掘与结直肠癌表型相关的核心模块,进而通过生物信息学方法识别出结直肠癌的核心基因并对其进行综合验证,最终将所选核心基因作为结直肠癌的药物治疗靶点.基于结直肠癌的数据挖掘,本文的主要研究工作如下:（1）本文对GEO数据库中结直肠癌的一组微阵列数据进行研究.首先对方差前25%的基因进行加权共表达网络分析得到10个模块,然后利用p<0.05选出与结直肠癌显著最相关的2个模块,通过DAVID数据库对其进行GO和KEGG富集分析,结果表明这两个模块主要富集在细胞调控、细胞外泌体、代谢通路、细胞分裂、蛋白结合、细胞周期以及P53信号通路等过程.再利用Cytoscape软件对其基因进行可视化,根据GEPIA数据库进行生存分析,由p<0.05得到PPARG、ACO2、MYC、CCNB2和NUP37共5个核心基因作为结直肠癌可能的生物标志物,最后结合GEPIA数据库、HPA数据库和文献共同验证其预后临床表达情况.这有利于推进结直肠癌药物靶点的研究进程.（2）本文针对TCGA数据库中的结直肠癌数据进行加权共表达网络分析,目的是筛选出与其种族相关的重要模块和预测其核心基因.首先本文对TCGA数据库中的结直肠癌数据进行一系列预处理,可得结直肠癌表达谱矩阵包括107个肿瘤样本和19565个基因,临床信息矩阵包含107个肿瘤样本和9个表型特征.为了减少计算量和消除背景噪音的影响,本文先根据均值由大到小选取了前5000个基因和利用层次聚类法删除了离群值,进而得到包含106个肿瘤样本和5000个基因的表达矩阵来进行WGCNA算法分析,然后本文选取软阈值7来构建无尺度网络和使用动态剪切法得到了12个共表达模块,根据特征和所得模块的相关性分析结果可挑出与其种族相关的2个核心模块,利用Fun Rich软件可对其基因的重要生物学通路进行探究,富集结果显示核心模块中基因主要参与蛋白质代谢、氧化还原酶活性、核糖体的结构组成部分、粘连蛋白粘附通路和LKB1信号事件等过程.由于具有统计学意义的差异基因在结直肠癌中发挥着重要作用,本文把Limma包运用于结直肠癌数据来获取差异分析结果,然后本文通过差异基因和核心模块中基因取交集可得83个共同基因,R软件中的Survival包被用来对共同基因进行KM生存分析,根据Log-rank p<0.05可知与结直肠癌预后相关的3个核心基因分别是SLMAP、GALNT6和ANTXR2,最后通过GEPIA数据库和UALCAN数据库中核心基因在正常和疾病组中的差异表达结果对其准确度进行验证,而且在UALCAN数据库中还可进一步探究核心基因和表型种族的关系,结果表明3个核心基因在不同种族之间存在差异.本文结论为结直肠癌预后标志物的选取提供了研究方向.
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