蛋白质的功能与它们的构象转变密切相关,因为蛋白质构象转变的复杂性,很难通过实验手段获得构象变化中的中间体与过渡态的信息。虽然基于全原子尺度（AA）与基于残基分辨率的粗粒化尺度（CG）的分子动力学（MD）模拟可以预测蛋白质构象随时间演化的详细信息,但这种模型仍存在演化时间尺度长、应用体系大小受限等问题,只能应用于小到中等大小的蛋白质构象变化研究。为了模拟更大的蛋白与更长的时间尺度,我们在本论文中进一步完善并发展了分辨率低于残基的超粗粒化（UCG）模型和相关力场,开展了蛋白质构象变化的多尺度模拟研究。本论文主要研究内容和获得的结果如下:（1）因为UCG模型的分辨率小于残基单位,所以需要系统性的方法构建蛋白质UCG模型。通过对蛋白质UCG模型构建理论进行系统的对比,我们从二级结构定义及优化值收敛的角度确定了一种高效率、高精确度的蛋白质UCG模型构建方法。同时,通过使用精确的原子波动数据,我们发现该方法构建的UCG模型可以在H-Ras体系中准确地描述包括功能区在内的二级结构信息,确定了该方法划分模型从静态结构分析角度的合理性。（2）UCG模型的划分依赖于AA模型的信息,而对于一些生物大分子,我们只能得到其低密度电镜数据。因此我们开发了一种基于低密度电镜数据的UCG模型构建方法。我们对诸如染色体、病毒外壳、微管等大量生物结构进行了 UCG模型构建与划分评估。同时我们利用一种专用于描述电镜密度数据的弹性网络势能,实现了该模型的参数化,并对F-Actin与Collagen进行了拉伸分子动力学模拟,模拟结果显示,该方法可用于处理复杂体系的生物力学性质。（3）因为UCG模型较为粗糙,所以其力场开发较为困难。为此我们开发了一种基于结构的力场,该力场可用于描述单个蛋白质的近平衡位置附近的非谐振相互作用。我们发现该力场在使用合适的参数与UCG尺度时,在H-Ras蛋白上可以准确的重现AA模型的RMSF数据。同时,UCG模型利用较短时间的模拟重现了长时间AA模型模拟得到的RMSF数据,这表明CG模型可用于加速构象波动行为。（4）为了精确描述单个蛋白质UCG模型的多态构象变化,我们开发了一种具有多态性质的力场与系统性的参数化方法。该力场的数学表达十分简洁,同时需要拟合的参数较少。在UCG的分辨率下,该力场准确重现了 Adenylate Kinase等多种蛋白构象变化的二维自由能面与中间体,其中中间产物结构与晶体结构高度相似。该力场提出了一种描述单个UCG蛋白多态构象变化的可靠方法。（5）基于底层AA的Lennard-Jones（LJ）势能面方法,发展了在不需要MD的情况下,半解析地拟合CG模型LJ参数的系统性方法。对蛋白质与磷脂小分子的测试显示,该方法不仅能高效地得到和全原子LJ势能面高度相似的CG模型LJ参数,同时能对蛋白质划分进行进一步的优化。该方法为应用UCG模型研究蛋白质-蛋白质相互作用,提供了可行的拟合思路。