信号转导和转录激活因子3（STAT3）是介导细胞因子、生长因子信号通路的关键转录因子，通常由白介素-6（IL-6）家族细胞因子激活。IL-6等炎症因子在肿瘤中可由上皮细胞，基质或免疫细胞持续和过度分泌，形成肿瘤相关炎性微环境。STAT3激活的细胞效应主要是促进增殖和抵抗凋亡。如果持续激活，将促进细胞恶性转化，并对维持肿瘤恶性表型至关重要。头颈癌包括源于上呼吸消化道上皮的恶性肿瘤，其发生发展是个多步骤癌变的经典模型：直接和反复暴露于致癌物质（包括烟草，酒精和病毒感染等）中导致遗传和表观遗传的逐步改变。大量的流行病学数据表明烟草是头颈癌最重要的致癌因素，而长期吸烟能升高活性氧，造成组织局部细胞的氧化应激微环境。头颈癌中存在STAT3的过度磷酸化和持续激活。在头颈癌中IL-6和烟草成分都能激活STAT3，沉默STAT3能抑制肿瘤生长、促进凋亡和增加放化疗敏感性。因此，STAT3被认为是头颈癌的癌基因。STAT3作为连接肿瘤与微环境的重要中介分子在头颈癌的发生发展中扮演着重要的角色。然而，烟草成分通过什么机制促进STAT3的持续激活并介导下游细胞效应并不清楚；在烟草成分和IL-6所诱导的微环境中是否存在共同的调节因子改变STAT3的蛋白质修饰和信号转导事件来调控其活性以及产生相应的生物学效应，也是值得研究的。　　我们将烟草特异性盐硝胺（NNK，烟草成分中主要的致癌物质）作用于头颈癌细胞（hep-2,KB and HN30），发现Y705磷酸化的STAT3（STAT3的激活形式，STAT3-pY705）快速增加，同时伴随活性氧和SUMO2/3蛋白酶SENP3的增加。当加抗氧化物和敲低SENP3后，发现这一现象逆转。这说明烟草能促进头颈癌细胞中STAT3的持续激活，且依赖于活性氧和SENP3。我们用IL-6作用于头颈癌细胞，发现STAT3-pY705也快速的增加并依赖于SENP3。我们前期实验发现轻度氧化应激能使SENP3累积，为深入理解 SENP3作为应答轻度氧化应激的重要分子是如何调控STAT3的持续激活的，我们对STAT3和SENP3的相互作用的分子机制和生物学效应进行了研究。从分子机制方面，通过免疫共沉淀实验，我们证实 STAT3的Lys451SUMO2/3修饰负责与它的磷酸酶TC45的相互结合，也鉴定出TC45存在与SUMO相互作用的结构域（SIM），而SENP3作为SUMO2/3特异蛋白酶通过去除Lys451SUMO修饰从而减弱了STAT3与TC45的结合，进而促进了STAT3的持续磷酸化。在生物学效应方面，我们发现与STAT3野生型相比，Lys451SUMO位点突变（相当于被去除SUMO）的STAT3能促进STAT3的转录活性，增强头颈癌细胞的克隆形成能力和生长、侵袭能力。同时，我们在喉癌标本中发现SENP3蛋白水平与磷酸化STAT3蛋白水平呈明显正相关，且两者的相关性在吸烟、淋巴结转移、晚期肿瘤（T）和临床分期（TNM）中更为显著。　　综上，我们的研究结果揭示了SUMO化修饰是一种新发现的STAT3翻译后修饰，负责连接STAT3与其磷酸酶TC45，介导STAT3活性的负性调控；SUMO蛋白酶SENP3通过去除STAT3的SUMO化修饰进而促进STAT3磷酸化，是介导烟草和炎症因子所诱导的微环境中头颈癌进展的关键调控分子。