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第一部分：SIPI926类化合物对大鼠心肌缺血-再灌注性心律失常的作用 目的:缺血再灌注心律失常是心肌缺血再灌注损伤(MI/R)的一种最常见形式。SIPI926是异喹啉类化合物类化合物。本研究通过对SIPI926类新化合物抗心肌缺血-再灌注性心律失常的效果进行临床前筛选和初步评价,为寻找更加安全有效的抗心律失常药物提供实验依据。 方法:采用麻醉大鼠冠状动脉左前降支结扎的方法,建立心肌缺血再灌注损伤模型,记录再灌过程中室性心律失常发生情况,同时监测缺血再灌注过程中血流动力学的变化情况。 结果:①与生理盐水对照组相比,静脉给予SIPI926类新化合物S312、S926、S391、S409、S491(10 mg/kg;5 mg/kg),都呈现出了明显的抗室性心律失常活性,可显著减少室速和室颤次数及持续时间。其效果与阳性对照药胺碘酮相当。SIPI926类化合物S602的抗心律失常活性则显著弱于其他化合物。②S409和S602对血压和心率的影响较小,而其他SIPI926类化合物随剂量增加可致血压降低,心率减慢。③和旋光体相比,S409的消旋体抗心律失常效果更好。 结论:S409是SIPS926类化合物中抗大鼠心肌缺血-再灌注性心律失常活性较强,安全性相对较高的一个候选化合物。 第二部分：β2-肾上腺素受体激动剂克伦特罗对缺血-再灌注性心律失常的保护作用及其机制研究 目的:缺血再灌注心律失常是心肌缺血再灌注损伤(MI/R)的一种最常见形式,是导致病人发生心源性猝死的重要原因。β2-肾上腺素受体激动剂克伦特罗(clenbuterol)对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用,但对缺血再灌注心律失常的作用未见报道。本课题拟观察克伦特罗对缺血再灌注心律失常是否有保护作用,并初步探讨其可能的机制。 方法:采用麻醉大鼠冠状动脉左前降支结扎的方法,建立心肌缺血再灌注损伤模型,记录再灌过程中室性心律失常发生情况,采用免疫印迹和免疫荧光等方法检测克伦特罗对心肌缝隙连接蛋白Connexin43(Cx43)表达水平及分布的影响。 结果:①克伦特罗显著减少室性心动过速(VT)发生次数及持续时间,降低心室颤动(VF)的发生率,对缺血再灌注心律失常有明显的保护作用;该作用可被β2肾上腺素受体阻断剂ICI118,551阻断;②克伦特罗可以明显改善缺血再灌注诱发的CX43的去磷酸化和重新分布;缝隙连接阻断剂Carbenoxolone预处理可取消克伦特罗对缺血再灌注诱发的心律失常的保护作用。 结论:克伦特罗可能通过调节缝隙连接蛋白CX43的功能和分布,来保护缺血再灌注诱导的心律失常。