受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)是最大的一类酶联受体，它既是受体又是酶。它通过同配体结合获得信号并自身激活，进一步将靶蛋白的氨基酸残基磷酸化进而传递生物信号。所有的RTKs都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。研究表明，RTKs的突变与异常激活与肿瘤的关系非常密切。因此，对于RTKs的调控已经成为肿瘤治疗药物开发的重要途径和靶点。本论文通过三种不同的设计思路设计并合成了三类靶向RTKs的小分子或短肽抑制剂并对它们的活性分别进行了评价。　　基于ATP与RTKs膜内激酶域中ATP结合口袋的相互作用的结构特征的抑制剂设计。将吲哚酮类化合物骨架分为三个部分，每一部分对于ATP结构中的相应部分。通过了解ATP与结合口袋的具体作用方式，针对性的改造分子中的每一部分，最终获得28个吲哚酮类小分子抑制剂。对这些抑制剂的抗增殖活性进行筛选后发现，化合物9a和9b能够广谱的抑制6种肿瘤细胞株的增殖并将它们的细胞周期阻滞在G0/G1期。进一步的激酶活性筛选显示，9a以及9b有可能通过抑制c-Kit激酶的活性而获得抗增殖能力。计算机辅助分子对接结果显示，9a及9b与c-Kit激酶的对接模型与c-Kit激酶抑制剂Sunitinib与c-Kit激酶的共结晶模型十分接近。　　基于先导母核结构、利用传统药物化学结构修饰理念的抑制剂设计。通过比较已报道的FGFR1抑制剂的结构特征，合理选择未报道过FGFR1抑制活性但具备潜在活性的2,4二仲胺嘧啶作为先导母核，前期设计A系列14个化合物，通过这14个化合物的激酶抑制活性筛选，确定母核中4位氨基上的最优取代基，随后固定4位氨基上的取代基，通过优化2位氨基上的取代基进一步设计并合成B系列11个化合物。激酶抑制活性筛选后发现，化合物B4及B6对FGFR1的抑制活性达到20nM和60nM并对肿瘤细胞表现出增殖抑制活性。另外，根据所合成化合物的结构及激酶抑制活性筛选结果，初步分析了这类结构的构效关系。　　基于膜外配体受体相互作用的抑制剂设计。通过观察比对蛋白质晶体库中EGF与EGFR二聚体的晶体模型后发现，EGF与EGFR的相互作用主要通过EGF结构中的一段七肽与EGFR受体之间的大量氢键作用来实现。单独合成的这段七肽依然能够与EGFR膜外受体相互结合。对这段七肽进行优化后我们得到了与EGFR结合能力更强的八肽P5。初步的活性研究发现P5能够抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭、增加细胞粘附因子E-Cadherin的表达水平但却完全不影响肿瘤细胞的增殖。对其信号通路的研究发现，P5能选择性的抑制EGFR第1173位酪氨酸的磷酸化激活从而阻断该磷酸化位点介导的ERK/MAPK-MET信号通路所调控的细胞迁移和侵袭而对EGFR第1068位酪氨酸及其介导的AKT信号通路所调控的细胞增殖的激活没有抑制作用。P5的这些特征表现出EGFR膜外变构抑制剂的作用特点，即其不能完全阻断EGF与EGFR的结合，但是能够改变EGF与EGFR的结合方式或者信号传导方式。　　本文以RTKs为肿瘤治疗的靶点，通过三种不同的抑制剂设计思路总共设计并合成了三种结构类型的靶向RTKs的小分子或短肽抑制剂并通过多种生物学手段对它们的生物活性进行了评价。总共获得了具有自主知识产权的4个小分子激酶抑制剂以及1个受体膜外短肽变构抑制剂。这些抑制剂的发现为未来抗肿瘤药物的开发提供先导化合物和候选药物。