疼痛是临床最常见的症状之一,目前中国有至少一亿的患者受到疼痛的折磨。神经性疼痛被视为病理性疼痛中最难攻克的难题。到目前为止,尚未发现对神经性疼痛具有优良治疗效果的药物。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是一种伤害性刺激分子整合器,主要分布于初级感觉神经元,能够被质子、热、炎症介质、香草酸类化合物所激活。TRPV1拮抗剂能够阻断疼痛信号由外周神经系统向中枢神经系统的传递,进而阻断中枢神经系统对疼痛信号的感知,从而达到治疗或缓解神经性疼痛的目的。因此,开发新型、高效的TRPV1受体拮抗剂具有较高的科研意义和临床价值。本论文以礼来公司开发的TRPV1受体拮抗剂GRC6211以及本课题组发现的N-（4-叔丁基苄基）-2-（3-氟-4-（甲磺酰胺基）苯基）丙酰胺为阳性对照化合物,采用me-too的药物设计方法,设计并合成了 77个B区为脲的目标化合物以及48个B区为丙酰胺及其类似物的目标化合物,125个目标化合物的结构均经MS、1H-NMR确证,其中124个化合物未见文献报道。采用中国仓鼠卵巢细胞对目标化合物进行了细胞水平的体外药效学实验,评价了所合成化合物的受体亲和力及拮抗性。结果表明B区为脲类结构的目标化合物中,喹啉-7-基、异喹啉-5-基和8-基为A区受体亲和力优良的母核结构;B区为丙酰胺及其类似物的目标化合物中,3,3-二苯基-丙烯-2-基为C区受体亲和力优良的母核结构,但受体拮抗性弱于阳性对照化合物3。TRPV1受体亲和力结果表明,化合物S-09、S-16、S-32、S-33、S-34、S-40的受体亲和力突出,具有很大的开发潜力。根据化合物的生物活性评价结果,初步总结了构效关系,分别讨论了 B区为脲类结构的目标化合物A区喹啉或异喹啉环上氨基位置或取代基的改变,以及A区母核结构的改变对生物活性的影响;2-（4-甲磺酰胺基苯基）丙酰胺类化合物B和C区结构的改变对生物活性的影响。