【摘 要】
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目的:糖尿病创面愈合延迟,严重影响患者的生活质量。高糖环境对角质形成细胞和成纤维细胞等皮肤组织细胞的损伤是慢性糖尿病创面愈合能力低下的重要原因。口腔粘膜愈合能力优于皮肤组织,唾液粘蛋白的存在可能是造成二者愈合能力差异的重要因素,其中富组蛋白-1被初步证明对口腔粘膜和非口腔粘膜组织创面愈合过程具有刺激作用,且可能与ERK的调控相关。Ras-RafMEK-ERK信号通路（简称MAPK/ERK通路）介导
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目的:糖尿病创面愈合延迟,严重影响患者的生活质量。高糖环境对角质形成细胞和成纤维细胞等皮肤组织细胞的损伤是慢性糖尿病创面愈合能力低下的重要原因。口腔粘膜愈合能力优于皮肤组织,唾液粘蛋白的存在可能是造成二者愈合能力差异的重要因素,其中富组蛋白-1被初步证明对口腔粘膜和非口腔粘膜组织创面愈合过程具有刺激作用,且可能与ERK的调控相关。Ras-RafMEK-ERK信号通路（简称MAPK/ERK通路）介导细胞的增殖和迁移、分化、细胞骨架的构建、细胞形态的维持等多种细胞生物学行为。而富组蛋白-1是否对高糖损伤的角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移等发挥促进作用,尚未见报道。本研究旨在探讨富组蛋白-1对高糖微环境中皮肤角质形成细胞和成纤维细胞的影响,以及该过程中Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的调控作用。方法:（1）、构建高糖损伤角质形成细胞模型,应用mRNA-seq技术及生物信息学方法初步获得富组蛋白-1对高糖损伤角质形成细胞mRNA表达谱的总体影响并采用real-time PCR方法验证测序结果,同时应用生物信息学方法预测富组蛋白-1的可能靶受体和互作蛋白,为进一步的机制研究确定方向。（2）、构建高糖损伤角质形成细胞和皮肤成纤维细胞模型,分别采用CCK-8法、划痕实验检测细胞增殖和迁移能力,用流式细胞术检测细胞凋亡水平,用ELISA法检测细胞氧化损伤指标（8-OHd G表达水平）,用Western blot方法进一步检测RasRaf-MEK-ERK信号通路蛋白的表达和活化水平。结果:（1）、富组蛋白-1干预的高糖损伤角质形成细胞的mRNA基因表达谱不同于高糖损伤细胞组,差异主要富集在参与表皮生长和细胞周期等生物学过程的mRNA,细胞组分主要定位在细胞迁移粘附相关分子,信号通路则主要富集在MAPK信号通路、炎症反应相关通路等。（2）、富组蛋白-1促进正常角质形成细胞的增殖并显著拮抗高糖对角质形成细胞增殖和迁移能力的抑制作用,同时降低高糖环境下角质形成细胞的凋亡水平和8-OHd G的含量。高糖微环境中的角质形成细胞其Ras、MEK、p-MEK、ERK、p-ERK表达均上调,而富组蛋白-1则可使高糖损伤组磷酸化MEK、Ras表达下调。（3）、富组蛋白-1显著减弱高糖对成纤维细胞增殖能力的抑制作用,并降低高糖微环境中成纤维细胞的凋亡水平和8-OHd G含量。高糖微环境中成纤维细胞Ras-Raf-MEK-ERK信号通路蛋白分子可被异常上调或活化:包括Ras蛋白、总MEK蛋白、磷酸化的MEK、总ERK和磷酸化ERK。而富组蛋白-1则可下调高糖损伤细胞的磷酸化MEK、总ERK和Ras蛋白表达水平。结论:富组蛋白-1通过调控高糖微环境中皮肤角质形成细胞和成纤维细胞Ras-Raf-MEK-ERK信号通路分子的过表达和活化,促进角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移,降低细胞凋亡,减轻细胞氧化损伤水平,从而有助于降低高糖对创面愈合中角质形成细胞和成纤维细胞的抑制作用。
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