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目的:本文旨在研制24h缓慢释放的格列齐特缓释胶囊,建立格列齐特缓释胶囊的质量控制方法及质量标准,对自制制剂进行稳定性研究。方法:本文根据缓释胶囊的剂型及原理对工艺方法进行筛选,先对含药微丸辅料的种类和用量筛选,并用L9(34)正交实验进行优化,并用单因素考察方法对制备工艺进行考察,以含药微丸的粉体学特性和累积溶出百分率为评价指标,确定含药微丸的较佳处方和工艺。再对包衣膜的辅料种类和用量进行筛选,用单因素考察方法,以包衣微丸的累积释放百分率,用f2值与对照制剂的释放行为比较,确定较佳包衣处方及包衣工艺。最后得到制备缓释胶囊的最佳处方及工艺。参照《中国药典》、相关标准和文献报道,建立格列齐特缓释胶囊的含量、有关物质和释放度的测定方法,并进行方法学验证。参照《国家食品药品监督管理局新药稳定性研究指导原则》并结合实际情况进行稳定性试验,考察原料药及微丸在强酸、强碱、强氧化条件下的稳定性及强光、高温、高湿对制剂的影响,并进行了部分加速试验和长期试验。结果:最终处方确定为每粒胶囊重为140mg,首先制备含药微丸,再包衣制备成包衣微丸。将格列齐特30mg,PVP K29/30 3.5mg,MCC 10mg,甘露醇90mg混合,加适量的水作为润湿剂制软材,20目制粒后,放入离心滚圆机上,在转速为500rpm,鼓风为最小档下滚圆6min,取出外加滑石粉1.86mg,于40℃鼓风干燥烘干,得含药微丸。用流化床将含药微丸包衣,包衣液(1%EC,0.25%PEG6000的80%乙醇溶液),包衣参数:风机频率为30Hz,进风温度为50℃,,喷液速度为1.5 mL·min-1,雾化压力为0.05MPa。包衣增重为2%。包衣完成后,取出加滑石粉1.86mg,将包衣微丸在40℃鼓风干燥烘干。含量测定、有关物质和释放度测定均采用紫外-高效液相色谱法,经方法学验证测定方法准确可靠。含量测定和有关物质的色谱条件:色谱柱为Eclipse XDB-C8(4.6 × 150 mm,5 μm)采用乙腈-水-三乙胺-三氟乙酸(39:61:0.1:0.1)为流动相,检测波长为235nm。柱温为35℃,流速为1.0mL·min-1,进样量为20μL。三批样品的含量和有关物质结果均符合要求。药物的释放方法为:释放介质为PBS7.4,释放介质体积为:900 mL,篮法,转速为100rpm,温度为37 ℃±0.5 ℃。规定:含药微丸在60min内含药微丸的累积溶出率不得低于90%。包衣微丸在2h,4h,12h的累积释放百分率分别在17～31%,35～55%和75%以上。三批样品释放度均符合规定,与原研制剂比较相似因子均大于50。释放机理的研究结果表明自制格列齐特缓释胶囊以及原研药的体外释药行为,其中二者均以Higuchi模型为最佳释药模型。Ritger-Peppas模型拟合自制缓释胶囊,n = 0.7813,介于0.45与0.89之间,表明药物的释放为混合型扩散机制,即药物扩散与骨架溶蚀协同作用的结果。影响因素试验结果表明:高温、高湿条件及强光照射均对格列齐特缓释胶囊的稳定性有一定影响,故提示该制剂应密闭包装,避光阴凉处保存。制剂选用密闭包装,避光阴凉处保存,加速试验和长期试验条件下基本稳定。加速试验:对三批密闭包装格列齐特缓释胶囊,置于40℃±2℃,RH = 75%± 5%条件下放置6个月。结果表明,本制剂各项检验指标均符合本品质量标准的有关规定,基本稳定。长期试验:对三批密闭包装格列齐特缓释胶囊,置于25℃±2℃,RH = 60%± 10%条件下贮存。6个月考核结果表明本制剂各项检验指标均符合本品质量标准的有关规定,基本稳定。6个月之后的稳定性长期试验正在继续进行。结论:通过筛选和优化得到了格列齐特缓释胶囊最佳处方及工艺,所制备的微丸性状良好,累积释放百分率符合要求,与对照制剂相比,f2>50,释放行为相似。高效液相色谱法专属性好,操作简单,可用于该制剂的含量测定及有关物质检查。