天然产物是进行药物发现研究的宝贵资源，从天然产物中寻找有潜在活性的化合物是世界药学工作者公认的有效途径之一。本研究将计算机辅助药物设计相关方法技术应用于天然产物药物发现研究中，建立基于天然产物的活性化合物虚拟筛选方法，为基于天然产物的药物发现提供新的方法思路和新的快速有效的筛选方法。　　 1.DHODH抑制剂药效团模型的构建　　 构建二氢乳清酸还原酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)抑制剂药效团模型，为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法。以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物，半数抑制浓度(IC50)范围在7～63000nmol·L-1，利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型，通过对训练集化合物多个构象进行叠合，提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型。利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力，确定较优药效团模型。模型包含1个氢键受体、3个疏水中心，表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用，4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点。所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405、0.8788.利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选，筛选得系列预测活性较好的化合物，可作为进一步药物发现研究的候选化合物。　　 2.天然产物化学空间分布及ADME/T性质计算研究　　 天然产物新颖的化学结构和独特的活性，是创新药物和先导物的重要来源，为新药开发提供广阔的前景。收集整理来源于微生物及中草药的天然产物化合物，获得天然化合物三维结构及活性信息数据。计算10类常用分子描述符(碎片常数描述符、构象描述符、电子描述符、拓扑描述符等)，结合主成份分析降维，提取三个主成份，构成化合物化学空间。对来源于中药人参、附子、五味子、麦冬的266个化合物进行化学空间分布研究，结合基于靶点大分子虚拟筛选结果，进行了基于结构信息的多靶点活性机理研究，从分子层次阐释天然产物活性机理。　　 利用基于结构信息的计算模拟方法分析天然产物化合物的ADME/T性质，通过计算天然产物的分子描述符，在ADME/T性质计算模型的基础上，挖掘归纳天然产物的ADME/T药代动力学特征，筛选出符合类药五规则，具有较好的肠吸收性质，水溶性适合成药的化合物5026个，可用来进一步进行基于药物与药物靶点相互作用的虚拟筛选，进行药物发现研究。　　 3.基于分子对接和药效团模拟的天然产物虚拟筛选及分子机理研究　　 将基于结构信息计算模拟的药物发现方法应用于天然产物研究开发中，利用基于分子对接和药效团模拟的虚拟筛选方法，进行药物发现和作用机理研究。针对G4联体、BCL-2、COX-2、HMG-CoA等50个抗肿瘤、抗炎及心血管药物相关靶点，利用分子对接方法筛选天然产物中具有潜在活性的化合物，已获得系列候选化合物。构建DHODH(二氢乳清酸还原酶)抑制剂药效团模型，进行构效关系研究，筛选来源于微生物的及来源于中草药的天然产物化合物。利用已有靶向DNA G-四链体的配体分子药效团模型预测化合物抗肿瘤活性，指导抗肿瘤活性化合物的发现。　　 利用分子对接方法研究活性化合物与靶点(维甲酸受体RAR alpha、法尼酯衍生物X受体FXR、二氢乳清酸还原酶DHODH、次黄嘌呤核苷酸脱氢酶IMPDH)的相互作用机理。提出活性化合物与靶点相互作用模式。　　 基于分子对接方法，对来源于清热解毒中药的天然产物进行虚拟筛选，完成与抗炎作用及抗肿瘤作用相关的36个靶点的筛选。探讨清热解毒中药发挥多靶点多途径作用的物质基础和作用机理。