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随着生活水平的提高,人们对美化居室和改善工作环境的要求不断提高,然而,在追求室内环境完美的同时却可能因装修而带来新的问题—室内空气污染。甲醛（formaldehyde,FA）是室内空气中最常见而且超标最严重的污染物。由于装修装饰材料中的甲醛释放缓慢,会造成室内空气的长时间持续污染。以往研究大多认为甲醛暴露容易引起接触部位组织损害甚至致癌,但也有研究报道了甲醛的全身毒效应。流行病学研究普遍认为室内装修造成的空气污染可能与肺癌和白血病的发病率增加有直接关系,但还缺乏直接的科学证据。接触甲醛后是否存在遗传毒性甚至改变其子代对环境化学物的易感性更是鲜见报道。近年有研究发现在小鼠基因组DNA上存在扩张性简单串联重复序列（expanded simple tandem repeat,ESTR）,该序列是由4-6个碱基组成的重复单位所构成的长的串联重复序列。ESTR在种系中不稳定,会由于插入或缺失了若干个重复单位而发生突变,且在受到外界因素刺激后突变频率明显增加。DNA拷贝数变化（copy number variation,CNV）在许多人类疾病（如癌症、遗传性疾病、心血管疾病及糖尿病）的发生发展中起重要作用,但CNV在健康个体间也普遍存在,因此理解特定疾病的分子机制关键在于鉴定出正常和畸变染色体间的差异。比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH）是检测基因组DNA片段扩增或缺失的有效方法,而基于微阵列技术的比较基因组杂交（array-comparative genomic hybridization,aCGH）通过在一张芯片上标记不同荧光素的样品（染毒组小鼠DNA样品和对照组小鼠DNA样品）,同时进行杂交可检测样本基因组和对照基因组间DNA拷贝数变化。目的:探讨甲醛染毒致基因组ESTR突变小鼠的子代对暴露外源性化学物四氯化碳和苯的易感性影响。材料和方法:选择经甲醛染毒小鼠繁殖的有ESTR突变的F1代小鼠（H组）与对照组小鼠（C组）,在洁净环境饲养传代至F10代。以F5和F10代小鼠分别建立四氯化碳致小鼠肝脏损伤模型（CCl4处理组腹腔注射含有CCl4的橄榄油10 ml/kg,CCl4浓度分别为0.05%、0.5%和5%）和苯致小鼠血液毒性模型（腹腔注射苯染毒剂量分别为500 mg/kg、1000 mg/kg）。分别测定小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活力及肝脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）浓度,观察肝脏组织病理学变化以评价肝氧化损伤程度;检测小鼠胸骨骨髓嗜多染红细胞微核率评价苯的血液毒性。取F10代小鼠对照组与高剂量染毒组各两只,雌雄各半,提取小鼠组织DNA用于aCGH分析。进一步选择位于拷贝数发生显著改变区域的靶基因,用半定量荧光实时PCR方法验证aCGH结果提示的靶基因的表达变化,以评价甲醛对F10代小鼠基因组稳定性的影响。结果:本课题组前期研究首次发现,甲醛急性暴露可引起亲代雄性小鼠生殖细胞和子代小鼠体细胞ESTR突变率增加,随着甲醛暴露剂量的增加,ESTR位点突变率随之增加。本研究结果显示:四氯化碳染毒模型中,无论是经甲醛染毒ESTR突变的子代,还是对照组小鼠子代,都随着四氯化碳染毒剂量的增加,血清ALT、AST活性逐渐增加,肝组织中SOD活性逐渐降低,MDA含量逐渐增高,差异均具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。甲醛染毒后基因组ESTR突变的F5代小鼠对CCl4的相对易感性比对照组相应子代显著增加,而F10代小鼠对CCl4的相对易感性有所降低。苯染毒模型中,随着苯染毒剂量的增加,骨髓细胞微核率增加,且具有统计学差异。F10代小鼠骨髓细胞微核率相对升高倍数高于F5代小鼠。F5代小鼠表现为H组小鼠对苯的相对易感性高于C组,而F10代小鼠表现则相反。aCGH结果显示,与对照组小鼠相比,甲醛染毒小鼠的F10子代,雌雄小鼠发生扩增的染色体片段共655个,雌雄小鼠发生缺失的染色体片段共931个。其中,F10代雌鼠发生扩增的基因有329个,雄鼠发生扩增的基因有431个,雌雄小鼠均扩增的基因有105个;雌鼠缺失的基因有638个,雄鼠缺失的基因有847个,两者均缺失的基因有504个。进一步分析显示,雌雄小鼠改变的基因主要集中在代谢通路上,主要涉及尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶I家族。结论:本课题主要研究了甲醛染毒小鼠子代对暴露于外源性化学物四氯化碳和苯的易感性以及甲醛对小鼠子代基因组稳定性的影响。结果表明,甲醛染毒后基因组ESTR突变的小鼠,其子代（F5和F10）暴露于CCl4和苯这两种外源性化学物时,虽然呈现与对照组小鼠相似的剂量-依赖关系的肝脏或血液毒性,并有随着传代数的增加而增加的趋势。但是,甲醛染毒后基因组ESTR突变的F5代小鼠对CCl4的相对易感性比对照组相应子代显著增加,而F10代小鼠对CCl4的相对易感性显著降低。提示ESTR突变影响了基因组的稳定性,可能改变了机体对各种外源性刺激的适应性反应规律,甚至扰乱了机体细胞的分子调控网络从而改变机体对再次接触化学物质的易感性。本研究为甲醛污染对人体健康危害的研究提供了新的模型和视角。