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目的:本研究包括三个部分:第一部分,开展了对特定候选基因与特发性肺纤维化（IPF）的关联性基因学筛查研究,旨在验证在中国汉族人群中,粘蛋白5B（MUC5B）单核苷酸多态性（SNP）rs35705950及异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）SNPrs2034650与IPF的关联性,为认识疾病机制和个体化诊治提供依据。此前研究表明,在不同种族群体特别是白种人群中,上述两个SNP与IPF关联,而在亚洲人群中,它们与IPF的关系还不清。第二部分,开展了对端粒长度与高分辨CT（HRCT）呈现的肺部蜂窝结构（honeycombing）程度的相关性研究。蜂窝结构是IPF诊断的核心指标,而循环白细胞端粒缩短则与IPF的不良预后相关。然而,端粒长度与HRCT蜂窝结构程度的关联性研究尚未见报道。第三部分,开展了对特发性肺纤维化急性加重型（AE-IPF）和稳定型（S-IPF）间miRNAs表达差异性的研究,旨在探明AE-IPF标志性miRNAs,为前者早诊提供非侵入性生物标志物。AE-IPF生存期不超过3个月,机制不明,临床预测其发生尚无手段。方法:第一部分,在132例IPF患者和136例健康对照血液样品中提取基因组DNA,通过荧光定量PCR（Q-PCR）检测IPF患者和健康对照人群的rs35705950和rs2034650基因分型。取20%样本Sanger测序以确认基因型。第二部分,根据美国胸科医师学会（ATS）和欧洲呼吸病学会（ERS）指南,通过评估高分辨CT（HRCT）将患者分为UIP型和可能UIP（Possible UIP,PUIP）型。对于HRCT显示UIP型的患者,本课题组通过三名肺专科医生对HRCT结果进行独立评分,包括磨玻璃样不透明度（GGO）、网格状、蜂窝结构和纤维化程度评分。运用单变量分析和多变量线性回归模型明确UIP患者端粒长度与HRCT表型的相关性。第三部分,设计人类组织纤维化相关miRNAs芯片;从AE-IPF患者,S-IPF患者和正常对照（NC）中随机选取3例;利用芯片检测血浆中差异性miRNAs的表达;根据芯片分析结果,选择AE-IPF与S-IPF血浆之间稳定差异表达的miRNAs进行验证分析;在12个AE-IPF患者,45个S-IPF患者和51个健康对照的血浆中用Q-PCR验证芯片结果;使用受试者工作特征曲线（ROC）对验证后差异表达的miRNAs进行诊断准确性比较分析;DIANA-miRPath预测与获得的miRNAs相互作用的信号通路和细胞过程。结果:第一部分,rs35705950 T等位基因频率在中国IPF人群中为3.8%,对照中为0.7%,IPF患者的T等位基因频率显著高于对照（P<0.05）。在中国IPF和对照人群中,rs2034650的基因型分布和G等位基因频率没有显著差异。第二部分,共纳入130例患者,包括108例HRCT显示UIP型和22例HRCT显示PUIP型患者。UIP型患者的端粒长度（1.28±0.920）与PUIP型患者（1.77±0.961,P=0.027）和健康对照（3.06±1.31,P=0.000）的相比显著更短。校正性别和年龄后,单变量分析显示网格状,蜂窝结构程度,纤维化程度评分,用力肺活量预测值（FVC%）和肺一氧化碳弥散量预测值（DLCO%）与端粒长度相关。在多变量线性回归模型中,蜂窝结构程度是与端粒长度唯一独立相关的因素。第三部分,根据芯片分析结果,有6个miRNAs在AE-IPF和S-IPF患者之间稳定差异表达（P<0.05）。在验证研究中,与健康对照人群相比let-7d-5p在S-IPF 中降低（0.0007±0.0005vs0.003±0.002,P<0.01）,在 AE-IPF 中进一步降低（0.0003±0.0002vs0.003±0.002,P<0.01）。MiR-25-3p 在 S-IPF 患者中显著降低（0.0002±0.0001vs0.0003±0.002,P<0.01）,但在 AE-IPF 中明显升高（0.0023±0.002vs0.0003±0.0003,P<0.01）。受试者工作特征曲线（ROC）分析表明,miR-25-3p和let-7d-5p曲线下面积（AUCs）分别为0.83和0.75。固定特异性为90%时,两种miRNAs组合分析后灵敏度从50%改善至66.7%。MiRNA的功能预测提示:抗纤维化能力的丧失和不受控制的细胞生长在AE-IPF发病机制中起到作用。结论:第一部分,首次在中国IPF人群中检测rs2034650,结果显示无显著相关性。而在中国汉族IPF人群中,rs35705950和IPF存在关联,但不如在白人中强。第二部分,循环白细胞端粒长度与IPF HRCT蜂窝结构相关。进一步研究需明确端粒长度与IPF发病机制的关系。第三部分,在AE-IPF和S-IPF血浆中,miR-25-3p和let-7d-5p存在差异表达。两种miRNAs可考虑作为AE-IPF早诊的潜在生物标志物。