目的:氢溴酸西酞普兰(简称西酞普兰)是一种高选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),临床广泛用于各种抑郁症的治疗。其作用机理是通过抑制5-羟色胺的重吸收,提高脑细胞外5-羟色胺的浓度,从而抵抗抑郁,提高情绪。它具有起效快、作用强、副作用少等优点。但是长期服用,容易导致患者的顺应性差,另外口服给药,血药浓度起伏较大,易引起不良反应。经皮吸收制剂是指在皮肤表面给药,药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层,进入人体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。与传统给药方式相比,经皮吸收制剂可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应;避免肝脏的首过效应;患者可自行用药,出现问题可及时停药,使用方便。凝胶剂是经皮吸收制剂的一种,制备工艺简单,使用方便。基于以上考虑,将西酞普兰制成凝胶剂,从而改善抑郁症患者用药的顺应性,避免血药浓度的峰谷现象,减轻不良反应。方法:药物的基本理化性质决定了其在皮肤内的转运速度。本文采用紫外分析方法,对西酞普兰的理化性质进行了考察。测定了西酞普兰在水及生理盐水中的溶解度以及在水、生理盐水、pH2.0、pH4.0、pH5.0、pH6.8、pH7.4、pH8.0缓冲盐溶液中的油水分配系数,为制剂开发奠定基础。采用Franz扩散池,以离体小鼠背部皮肤作为渗透屏障,生理盐水作为接受液,对西酞普兰体外经皮渗透性进行考察。首先,研究了不同pH值对经皮渗透性的影响。为了增加药物的透皮速率,采用预处理的方法考察了100%丙二醇、5%N-甲基吡咯烷酮、5%薄荷醇、5%肉豆蔻酸异丙酯、10%油酸及1%、3%、5%、10%的氮酮等经皮促进剂对经皮渗透性的影响。建立经皮累积渗透动力学曲线,以渗透速率,增渗比为指标,考察了各种促进剂促渗作用的大小。在以上的研究工作基础上,参考有关文献,对西酞普兰凝胶剂的研制进行了探索。以12h体外经皮累积渗透量为考察指标,选取凝胶基质、药物、促进剂及助渗剂的浓度等四个因素采用正交实验设计,对处方进行优化筛选。按照优化后处方制备凝胶剂,并对凝胶剂进行了质量评价,包括含量测定、经皮渗透性、体外释药特性、初步稳定性、刺激性实验。药代动力学研究:以SD大鼠为实验动物,分别给予西酞普兰溶液和自制凝胶剂,在预定的时间点取血,对血浆处理后进行分析,用高效液相色谱-荧光法测定给药后不同时间点的血药浓度,计算各种药动学参数。结果:西酞普兰在水和生理盐水中的溶解度分别为44.71mg/ml和52.96mg/ml,表明药物具有较大的水溶性。随着pH的逐渐升高,药物的油水分配系数逐渐升高,pH值升高到7.4之后,油水分配系数变化很小。体外经皮渗透实验表明,药物的经皮渗透在达到稳态后,单位面积累积渗透量和时间呈良好的线性关系,符合零级过程。pH值对药物的经皮吸收有显著的影响,随着pH的升高,药物的经皮渗透速率增大。为了使药物有较高的透皮速率,同时皮肤对给药系统的pH有较好的耐受性,选择pH7.4进行后续研究。几种经皮促进剂促渗作用大小顺序为:5% NMP <5%薄荷醇(Menthol) <1%氮酮(Azone) <丙二醇(PG) <10%氮酮(Azone) <5%氮酮(Azone) <5%肉豆蔻酸异丙酯(IPM) <3%氮酮(Azone) <10%油酸(OA),其中3%的氮酮和10%的油酸具有最为明显的促渗效果(p<0.05),两者的经皮累积渗透量达到1136.8μg·cm-2和1219.7μg·cm-2,增渗比分别为2.22和2.46。通过正交实验得出凝胶剂最佳处方组成为:西酞普兰1.5%、HPMC3.5%、氮酮3%、丙二醇15%、蒸馏水适量,最后用0.5%氢氧化钠溶液调节pH至7.4。按最佳处方制备的凝胶剂12h经皮累积渗透量为464.5μg·cm-2 ,而采用透析袋为渗透屏障时, 12h累积渗透量为4111.8μg·cm-2,远远大于经皮累积渗透量,可见皮肤是药物经皮吸收的主要屏障。凝胶剂经离心实验、耐寒实验、室温留样观察(长期实验)、加速实验,外观、含量、pH值、涂展性均无明显变化,稳定性良好。耐热实验时凝胶剂出现液化现象,提示不能在高温条件贮存。皮肤刺激性试验显示凝胶剂对家兔皮肤无刺激。药代动力学实验:相对于口服制剂,给予凝胶剂组的大鼠体内血药浓度较为平稳,体内滞留时间和达峰时间均明显延长,起到了较好的控释作用。结论:西酞普兰凝胶剂制备工艺简单,质量可控,使用方便,显示出良好的体内外透皮特性,释药过程符合零级动力学模型,能够维持平稳的血药浓度,显示出良好的应用的前景。