依巴斯汀是由西班牙Almirall公司开发的第二代抗变态反应药物,属于氧哌啶类长效、非镇静型组胺H1受体拮抗剂,临床上主要用于过敏性鼻炎和特发性荨麻疹等疾病的治疗。经人体肝脏代谢后,依巴斯汀将转化为两种主要代谢产物:羟基依巴斯汀和去烷基依巴斯汀。其中只有羟基依巴斯汀具有生理活性,能在人体中继续参与代谢过程。由此可见,羟基依巴斯汀是依巴斯汀最重要的人体初级代谢产物,它成功合成将有助于依巴斯汀的药理研究,其本身甚至可能发展成为一种新的药物。本课题是在成功合成依巴斯汀和羟基依巴斯汀的基础上,合成了氘标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀。目前,有关氘标记依巴斯汀和氘标记羟基依巴斯汀的合成尚无报道。它们的成功合成将会填补这一合成领域的空白,同时也为合成其他氘标记药物标准品提供了宝贵的参考。本课题设计的合成路线先是以氘代苯为起始原料,经三步反应合成重要的氘代中间体——二苯溴甲烷-d₅ （化合物4）:氘代苯经付克酰基化反应生成化合物2,化合物2经钯碳催化加氢反应生成化合物3,化合物3在微量BPO的引发下和NBS反应生成化合物4。氘代依巴斯汀富马酸盐的合成:叔丁基苯和4-氯丁酰氯经付克酰基化反应生成化合物5,化合物5和4-羟基哌啶发生SN2亲核取代反应生成化合物6;然后化合物6和化合物4在甲苯中回流反应生成化合物7;最后化合物7在乙醇溶液中和精确称量的等当量富马酸生成目标产物8——依巴斯汀-d₅富马酸。氘代羟基依巴斯汀的合成:以DMSO为溶剂,苯乙腈和硫酸二甲酯在强碱性条件下反应生成化合物9,随后化合物9在碱性条件下水解生成化合物10;化合物10和甲醇经酯化反应生成化合物11,化合物11经硼氢化钠还原生成化合物12;然后对化合物12进行羟基保护,即和醋酸酐在10²0°C温度条件下发生酯化反应生成化合物13;化合物13和4-氯丁酰氯经付克酰基化反应生成化合物14,化合物14和4-羟基哌啶在丙酮中70℃回流反应生成化合物15;化合物4和化合物15经缩合反应得到化合物16。最后,化合物16经水解反应得到目标产物——羟基依巴斯汀-d₅。