聚乙二醇(PEGs)由于水溶性好、生物相容性好已经被广泛地应用于制药工业领域。药物分子的聚乙二醇化修饰能够增加药物分子的水溶性和稳定性,降低免疫原性和给药频率,延长体内血液循环时间。然而,聚乙二醇的多分散性难题长期困扰着相关药物的研发和生产,常规多分散聚乙二醇修饰药物分子会影响药物的纯化、表征、质量控制和临床应用等。幸运的是,使用单分散聚乙二醇(MPEGs)代替多分散聚乙二醇就可以有效解决这些问题。本课题组在前期研究中,通过基于大环环硫酸酯亲核开环反应实现了高效制备单分散聚乙二醇。在此基础上,我们进一步探究了单分散聚乙二醇在小分子药物修饰中的应用,包括丙泊酚、喜树碱及其类似物的聚乙二醇化修饰。丙泊酚是一种在临床上广泛使用的静脉注射麻醉药,与其它麻醉药物相比,它具有起效快、病人恢复快、在人体内快速清除等优点。由于丙泊酚水溶性差,传统的方法是将其制备成脂肪乳剂应用于临床。但丙泊酚脂肪乳剂存在诸多问题,比如,注射疼痛,乳剂本身的不稳定性,易被细菌污染,长期使用可能导致病人脂代谢紊乱等。为此,我们使用单分散的聚乙二醇对丙泊酚进行修饰,设计并合成了缩醛型(5a-5f)、碳酸酯型(7a-7f)和酯型(9a-9f)这三种类型的丙泊酚前药。通过测定丙泊酚前药的物理化学性质、生物相容性、麻醉效果和血浆药物释放情况,最终筛选出酯型前药9e和9f是具有临床应用价值的候选麻醉药。喜树碱(CPT)、羟基喜树碱(HCPT)是一类从喜树中提取出来的天然产物,通过作用于拓扑异构酶Ⅰ与DNA的二元复合物导致DNA损伤从而杀死肿瘤细胞,具有高效的抗肿瘤活性。但由于其水溶性差、体内半衰期短,严重限制了它们在临床中的应用。为了解决这些问题,我们设计并合成了一系列单分散聚乙二醇修饰的CPT、HCPT和SN38前药,包括HCPT-ethers(11a-11i)、HCPT-carbonates(13a-13j)、CPT-carbonates(14a-14j)和SN38-carbonates(15a,15b)。通过测定前药的物理化学性质、抗肿瘤活性和血浆药物释放情况,最终筛选出了HCPTcarbonates(13a-13j)、CPT-carbonates(14a-14j)和SN38-carbonates(15a,15b)是具有了良好的水溶性、抗肿瘤活性和药物释放曲线的候选抗肿瘤药物。