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背景慢性应激被认为是抑郁症和焦虑症的重要促发因素,但其中具体的共有和特有的分子机制仍然模糊不清。已有研究表明,在表观遗传水平上,长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)与多种神经精神疾病存有密切关联,提示lncRNA在抑郁症和焦虑症的发生中起重要作用,可作为潜在的药物靶点,将为药物研发提供新线索。方法(1)采用慢性温和应激(Chronic mild stress,CMS)模式来区分并得到抑郁敏感、焦虑敏感和应激抵抗三个组别。(2)采用基因芯片技术分析大鼠海马lncRNA和信使RNA(Messenger RNA,mRNA)的表达谱变化。(3)基因差异性与应激大鼠行为表型相关的特有lncRNAs和mRNAs表达变化。(4)结合加权基因共表达网络分析(Weighted correlation network analysis,WGCNA)和基于竞争性内源RNA(Competing endogenous RNA,ceRNA)的理论预测方法分析差异表达的lncRNAs与mRNAs之间的关联性。(5)通过对相关mRNAs的功能分析来预测差异lncRNAs的生物学功能。(6)通过表型相关和药物相关的lncRNA-mRNA网络和子网络的交叉分析挖掘出一些核心lncRNAs,探索其作为抗抑郁/焦虑药物靶点的可能性。结果(1)基因芯片结果显示:抑郁敏感组中,454个lncRNAs和420个mRNAs上调,94个lncRNAs和394个mRNAs下调;焦虑敏感组中,1051个lncRNAs和945个mRNAs上调,570个lncRNAs和1463个mRNAs下调;应激抵抗组中,848个lncRNAs和991个mRNAs上调,473个lncRNAs和1304个mRNAs下调。(2)相关性分析结果显示:抑郁敏感组中,319个lncRNAs与306个mRNAs高度相关;焦虑敏感组中,791个lncRNAs与1142个mRNAs高度相关;应激抵抗组中,638个lncRNAs与1069个mRNAs高度相关。(3)基于基因本体论(Gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)的富集分析结果显示:抑郁敏感组中,与差异表达的lncRNAs相关的mRNAs在代谢功能紊乱等通路中显著富集;焦虑敏感组中,与差异表达的lncRNAs相关的mRNAs在信号转导和分泌失调等通路中显著富集;应激抵抗组中,与差异表达的lncRNAs相关的mRNAs在信号转导和突触异常等通路中显著富集。(4)网络分析结果显示:通过整合分析药物/表型相关lncRNA-mRNA网络及其子网络,最终得到16个既与药物相关又与行为表型相关的核心lncRNAs。结论总之,本研究为理解应激诱导的抑郁或焦虑和应激抵抗潜在的病理生理学机制的异同奠定了分子基础,同时揭示了一些重要的可能成为抑郁症和焦虑症治疗药物新靶点的lncRNAs。