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抑癌基因p53是人类肿瘤中最常见的突变基因之一,大约在50%肿瘤中可以检测到p53的突变。p53蛋白作为序列特异性转录因子,能通过调节大量靶基因的表达介导不同的下游功能,参与细胞周期阻滞、凋亡、老化和DNA损伤修复等诸多细胞事件。在非刺激条件下,p53通过快速的蛋白酶体途径降解维持极低的表达水平。当细胞受到刺激时,p53表达被稳定并从抑制状态释放。这种活化主要通过两种方式实现：(1)翻译后修饰；(2)与不同蛋白发生相互作用。在以往的研究中,已经发现部分蛋白在不同的条件下,通过与p53发生相互作用从而选择性调控p53下游靶基因的表达。但是,由p53介导的细胞周期负调控机制并不清楚。为了寻找p53新的调控分子,我们利用高通量的蛋白芯片筛选新的p53相互作用蛋白。发现MPG (3-methyladenine glycosylase)能在肿瘤细胞中直接与p53相互作用并选择性抑制p53介导的细胞周期阻滞。MPG是DNA碱基切除修复途径(base excision repair, BER)中的关键限速酶。当细胞在自身代谢和受到外界损伤性刺激,产生碱基损伤时,MPG能识别多种损伤碱基,与其结合、切除,产生AP位点,启动BER,维持基因组的稳定性。在肿瘤治疗中常用的烷化剂产生的DNA损伤是MPG识别的主要底物。我们的研究发现,MPG的N端34-79位氨基酸(该区域与MPG的糖苷酶活性无关)能与野生型p53的DNA结合区直接结合,特异性抑制p53介导的细胞周期阻滞,但对p53介导的细胞凋亡没有影响。在p53野生型的肿瘤细胞中,给予烷化剂刺激,能特异的使MPG与p53相互作用解离,MPG对p53的抑制作用消失,转而主要发挥损伤碱基的修复功能,从而降低这些肿瘤细胞对烷化剂的敏感性。相反,在p53突变型的肿瘤细胞中,烷化剂造成的损伤难以完全修复,对细胞的杀伤效应高于p53野生型细胞。因此,MPG通过与p53的结合和解离,协调了自身糖苷酶活性依赖和非糖苷酶活性在DNA损伤修复中的作用。在乳腺癌,肺癌和结肠癌中,MPG在癌组织中的阳性率分别为38.7%,43.4%和25.3%,在所有癌旁组织中MPG表达均为阴性。提示在肿瘤中,p53和MPG的状态共同决定了肿瘤细胞对烷化剂的敏感性。综上所述,本论文首次发现了一个DNA损伤修复酶MPG作为p53选择性调控因子的直接证据,并阐述了其调控的具体机制。这一研究为进一步探讨MPG与p53在肿瘤治疗中的功能联系提供了新的启示。