背景和目的:脂毒性在2型糖尿病(T2DM)发病中的作用日益引起人们的关注,肥胖相关的脂代谢异常与T2DM的发生密切相关。游离脂肪酸(FFA)是肥胖和胰岛素抵抗/2型糖尿病的主要连接物。我们前期的课题发现,以甘油三酯(TG)和FFA升高为主的动物实验证明,内质网应激、氧化应激以及炎症是脂毒性导致胰岛素抵抗的可能机制,NF-ΚB/MIF炎症信号通路的激活可能是脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍及凋亡的分子机制。然而肥胖相关的脂毒性导致肝脏胰岛素抵抗的具体分子机制并没有完全阐明。研究发现,空腹状态下TRB3可负向调控Akt的磷酸化从而引起胰岛素抵抗。本研究将在高脂喂养的小鼠及高脂肝脏细胞模型中探究脂毒性导致胰岛素抵抗的可能的具体分子机制。方法:饲养高脂饮食喂养的小鼠及正常饮食喂养的小鼠,检测小鼠糖脂代谢及肝脏组织SIRT1、COP1和TRB3基因和蛋白的变化。体外构建高脂肝脏细胞模型,进一步检测SIRT1、COP1和TRB3的变化,探讨其中可能存在的关联,并探讨其在脂毒性导致肝脏胰岛素抵抗中的可能分子机制。结果:动物和细胞实验均证明,高脂情况下TRB3和COP1的表达升高,体现在基因和蛋白水平;SIRT1的蛋白水平下降,基因水平没有相应的改变;TRB3和SIRT1有生理结合;COP1和SIRT1有生理结合;COP1是SIRT1的泛素E3酶;高脂情况下TRB3招募COP1与SIRT1结合,促进SIRT1的泛素化降解。结论:TRB3-COP1-SIRT1是脂毒性导致肝脏胰岛素抵抗的可能机制,TRB3和COP1可能是治疗T2DM的潜在靶点。