【摘 要】
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软骨肉瘤是是第二大常见的原发性骨恶性肿瘤,其治疗主要为手术切除。软骨肉瘤固有地对常规化疗和放疗具有抗性,所以,临床缺乏对晚期软骨肉瘤的有效治疗。因此,研究软骨肉瘤耐药机制对于发现新的分子靶点至关重要。有氧糖酵解（Warburg效应）被认为是肿瘤的特征,新的研究发现Warburg效应可以影响抗癌药物疗效。同时,硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）在氧化应激,细胞增殖与凋亡以及代谢调控中发挥着重要作用。最
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软骨肉瘤是是第二大常见的原发性骨恶性肿瘤,其治疗主要为手术切除。软骨肉瘤固有地对常规化疗和放疗具有抗性,所以,临床缺乏对晚期软骨肉瘤的有效治疗。因此,研究软骨肉瘤耐药机制对于发现新的分子靶点至关重要。有氧糖酵解（Warburg效应）被认为是肿瘤的特征,新的研究发现Warburg效应可以影响抗癌药物疗效。同时,硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）在氧化应激,细胞增殖与凋亡以及代谢调控中发挥着重要作用。最近的研究表明,TXNIP在许多人类肿瘤如乳腺癌、肝癌、肺癌、膀胱癌以及胃癌中低表达,同时,在恶性肿瘤糖酵解过程中发挥着关键作用。在此过程中,TXNIP常常通过调节葡萄糖转运蛋白GLUT1介导糖酵解的调控。首先,我们通过高浓度JQ1处理软骨肉瘤细胞的方法,建立JQ1耐药软骨肉瘤细胞模型;接着,在获得稳定耐药软骨肉瘤细胞系后,我们利用CCK-8、流式周期术、Western blot、细胞计数法以及克隆形成实验,发现JQ1耐药软骨肉瘤细胞系对JQ1以及顺铂耐药,证实此细胞系具有潜在的多重耐药性。为了进一步研究JQ1软骨肉瘤耐药潜在机制,本研究采用i TRAQ蛋白质组学在JQ1耐药软骨肉瘤细胞中发现379个差异蛋白,其中211个位上调差异蛋白;通过对差异蛋白GO功能注释以及KEGG通路注释等信息学分析,发现JQ1耐药软骨肉瘤细胞可能存在恶性程度能力增强以及糖酵解增加。本研究利用划痕实验、Transwell实验以及Western blot证实JQ1耐药软骨肉瘤细胞迁移能力增加;接着,我们利用Seahorse XF96糖酵解能力测定实验、葡萄糖剥夺实验联合细胞计数实验以及克隆形成实验以及q PCR检测证实JQ1耐药软骨肉瘤细胞糖酵解能力增强;同时,我们通过q PCR以及Western blot发现TXNIP在JQ1耐药软骨肉瘤细胞中低表达;利用过表达TXNIP实验联合Seahorse XF96糖酵解能力测定实验以及葡萄糖剥夺实验,发现TXNIP过表达的JQ1耐药软骨肉瘤细胞对葡糖糖剥夺产生耐受,同时减弱耐药细胞糖酵解的能力;通过q PCR以及Western blot检测GLUT1的表达以及定位,发现GLUT1在JQ1耐药软骨肉瘤细胞中高表达,主要在细胞膜与细胞器表达,同时伴随着TXNIP表达的降低。综上所述,首先,我们建立了JQ1耐药软骨肉瘤细胞系,并证实了JQ1耐药软骨肉瘤细胞具有JQ1以及顺铂耐药性。其次,发现JQ1耐药软骨肉瘤细胞迁移能力以及糖酵解能力增强。最后阐明TXNIP/GLUT1信号通路介导软骨肉瘤细胞JQ1耐药的糖酵解增加。这为耐药软骨肉瘤治疗提供理论与实验依据,为新抗癌药的研发奠定基础。
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