肺癌是世界上癌症致死率第一的的“杀手”。除吸烟是导致肺癌发病的主要原因之外，职业暴漏、环境污染、饮食习惯、基因突变等都可能导致肺癌的发生。我国云南宣威/富源地区肺癌发病率在国内最高，且男女肺癌病人数目相当，与当地人们长期暴露在烟煤燃烧产生的含有大量多环芳烃致癌物PM2.5/PM10的环境中密切相关，因此宣威/富源地区为研究空气污染和肺癌发生之间的关系提供了很好的研究模型。我们以宣威/富源高污染区(HPR)和不使用烟煤的对照地区(CR)病人标本作为研究对象，收集14例HPR肺癌病人癌组织和癌旁组织进行全基因组测序，发现512255个单核苷酸变化(SNV)，并且通过人工PCR方法对深度测序预测的突变位点进行验证，验证阳性率达到90％，说明深度测序结果可靠。通过分析14例病人标本共有突变基因，发现3个基因突变频率＞50％，4个基因突变频率＞35.7％，18个基因突变频率＞28.6％，65个基因突变频率＞21.4％，338个基因突变频率＞14.3％。碱基变化规律主要是G∶C＞T∶A颠换。对突变基因进行信号通路富集分析，发现钙离子信号通路在两个地区肺癌病人中的突变程度具有显著统计学差异。因此我们从上述突变基因中选取8个钙离子信号通路相关基因在另外150对样本中进行扩大标本验证筛查。结果表明，宣威/富源高污染地区肺癌标本中钙离子信号通路相关基因的突变频率高于对照地区肺癌标本，且有显著统计学差异。肺癌全基因组测序对于进一步研究肺癌发生机理、探索新型抗癌靶点以及靶向治疗策略都具有非常重要的意义。　　目前治疗肺癌的主要方法是放疗、化疗、手术治疗及小分子靶向治疗，其中靶向治疗已经成为临床治疗肺癌等癌症的主要方式。我们选取E3连接酶SCF复合物为新型抗癌靶点展开肺癌靶向治疗策略研究。Skp1是Skp1-Cul1-F-box(SCF)复合物中的的接头蛋白。我们发现Skp1在肺癌组织中高表达，在肺癌细胞中较稳定，干扰Skp1可以抑制肺癌细胞的增殖和克隆形成能力，并且诱导细胞周期阻滞在G2/M期。我们利用Skp1与Skp2蛋白相互结合的结构域作为分子对接位点，与化合物库中的21008个小分子化合物进行电脑虚拟分子对接，筛选出28个靶向Skp1的小分子化合物，进一步通过蛋白互作实验发现小分子化合物6-OAP影响Skp1与F-box相互作用效果最为显著，且对多种肿瘤细胞系都有很好的杀伤效果。我们进一步通过生物素标记的6-OAP进行免疫沉淀实验发现6-OAP可以直接结合Skp1，6-OAP与Skp1结合后不会降低Skp1蛋白稳定性，但会阻碍Skp1与F-box蛋白结合，一方面破坏了SCF复合物的完整性，另一方面降低了F-box蛋白稳定性，从而抑制SCF复合物E3连接酶功能。实验表明6-OAP可促使F-box蛋白NIPA、Skp2降解，而在肺癌细胞系和Skp1稳定敲低细胞系中过表达Skp1可显著回复6-OAP诱导的NIPA与Skp2降低现象，从而逆转6-OAP诱导的细胞周期有丝分裂期阻滞现象。以上实验表明6-OAP通过与Skp1特异性结合，阻碍Skp1与F-box蛋白相互作用，降低F-box蛋白稳定性，促进细胞周期相关底物积累，从而抑制细胞增殖，导致周期阻滞在有丝分裂期。　　综上所述，我们对环境污染严重的肺癌高发区病人进行全基因组测序和外显子测序，发现与环境致癌物相关的基因突变。另外我们还发现小分子靶向药物6-OAP通过结合Skp1抑制SCF E3连接酶活性，抑制肺癌细胞增殖。新的基因突变和小分子抑制剂的开发为肺癌治疗提供新的诊断生物标志和治疗策略，具有潜在的临床意义。