类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)在西医学角度是病因尚未明确的自身免疫性疾病，而从中医的传统理论出发，RA属于“痹病”范畴，其病因病机的实质是“本虚标实”。中医脾作为“后天之本”，脾的功能异常，可以导致气血不足、营卫不和或其他脏腑功能失调，结果是正气衰弱、痰瘀阻滞、内生湿毒等病理变化。现代中医研究提示，中医脾与RA的发生、发展、预后等病程不同阶段有一定的相关性。在本中心的清风痛胶囊Ⅱ期临床试验的个案中，入组受试者均为早期或中期的RA患者，自述病情时往往主动提及如神疲乏力、食欲减退等脾虚症状，一部分完成试验的患者在试验结束时脾虚证的临床表现有一定变化。由于脾虚症状并不作为本试验方案中的观察指标，初步的数据总结不能反映试验中的药物对脾的功能是否有影响或有什么性质的影响。新药Ⅱ期临床试验作为探索性研究，对于以多靶点、多层次、多系统为作用特点的中药复方制剂，应该在坚持基本原则的基础上针对性地观察其整体影响，这不仅符合中医药的思维特色，也为进一步的临床试验或临床用药提供有价值的信息。 背景研究： 1.中医对RA病因病机的认识 RA属于中医“痹病”范畴。“痹”，有闭阻不通之意，提示RA在临床上有“气血不通，闭阻经络”的实证表现，说明“实邪”在RA的病程中是主要的致病因素之一。同时，中医亦强调“正气不足”是RA病因病机的另一个重要因素，内因“正气不足或亏损”是本，外因“邪气侵袭或内生”是标。因此，应该认识到RA病机的特点之一是虚实夹杂，中医辩证上应有虚实之分，诊疗时需分清虚实的主次。如果将虚与实完全割裂开来看，则不能全面了解中医理论中RA病因病机的实质。比如，RA的主要症状，虽然是实证的表现，但其成因却可实可虚。 2.中医对脾与脾虚证的认识 中医理论认为“脾为后天之本”。中医脾的概念不能等同于西医学里的解剖器官“脾”，其强调的是功能性概念，包含了现代医学的消化、免疫等系统，同时脾的运化功能健全与否，往往直接关系到四肢功能活动正常与否。古代著名医家李东垣上提出了“内伤脾胃，百病由生”的论点，强调正气之所以不足，主要是由脾胃损伤所致。脾虚证是一组能表现中医脾功能不足的综合症状，包括神疲乏力，或食欲不振，或见脘腹胀闷等。RA致病的内因是正气不足，无论是由于脾功能的变化直接引起的，还是其它因素影响脾功能而间接导致的，都不能忽视的是中医脾功能的减弱，是RA病程中必然存在的证候，只是由于程度轻缓而不一定为医者或患者留意。比如相当一部分RA患者有轻、中度贫血而不自觉，有些患者则是血常规结果正常，却常常有头晕、舌淡等血虚的症状和体征等等。 文献研究： 1.RA相关的中医现代研究 目前中医学的研究多以西医的思维方式、概念、范畴及科学模式，对中医理法方药西化式的推定，脱离了中医药自身的中国文化基础、整体观念和辩证论治的特色，成为西方和西医学对中医学理论的异化。其中临床研究中的西化现象，使研究的结果并不理想。比如“证”是一个定性变量、没有数量的概念，多项RA相关的中医现代研究提示，中医的辨证理论蕴藏着数学的逻辑思维，是科学的，中医不仅仅是从人文理论出发的、抽象模糊的诊疗过程，而是一套系统严谨的、有逻辑思辨程序的医学体系。这些研究都启发中医现代化研究和发展的思路。同时，中医临床研究人员指出，病人的主观感觉，对于治疗的总体满意度和生存质量等，比单一生物学指标更具有明确的临床意义。可见中医的辨证施治并不是“黑箱”操作的抽象思维，其证候和疾病、证候与症状的联系是系统的、有规律可循的，甚至可以用更微观的生物基因来分析归类。做到病、证、症三者更好地结合，是中医临床研究方案设计、疗效指标选择的重要依据。 2.脾虚证相关的中医现代研究 近年来，应用西方生物医学的理论及实验技术，中医学者从更深层次揭示脾本质及脾虚疾病的机制。包括脾虚与免疫系统、消化系统以及能量代谢的关系等等。其中脾虚与免疫系统关系的多项研究均提示中医脾功能与西医免疫系统的自身稳定与调节关系密切。比如，研究发现，脾虚模型的免疫系统功能减弱，可以出现免疫器官的萎缩、功能细胞的减少和结缔组织的增生。应用补益脾胃的方剂治疗可以改善免疫系统的情况。可见，中医学概念的脾不仅仅是现代医学上的形态固定、单一的脾脏器官，它具有更广泛的内涵。脾虚证的研究已逐渐倾向于病证结合。无论是单纯脾虚证的研究，还是病证结合脾虚证的研究，有益于为临床防治疾病提供新的理论和方法。 清风痛胶囊Ⅱ期临床试验个案分析： 1.清风痛胶囊Ⅱ期临床试验 概述清风痛胶囊是治疗RA的中药新药(第6类)，是多种中药组合而成的复方制剂，具有祛风化湿、温经散寒、活血通络的功效，用于治疗活动性RA，中医辨证为风湿夹瘀证。清风痛胶囊Ⅱ期临床试验初步探索了该中药新药治疗活动性RA的疗效及安全性。在风痛胶囊Ⅱ期临床试验方案设计中，中医临床观察指标包括①主症：关节疼痛，肿胀，屈伸不利，晨僵；②次症：肢体沉重，恶风，口渴，关节疼痛夜甚或刺痛，关节压痛。 2本中心入组病例脾虚证候的初步分析 虽然方案将受试者中医辨证定位为风湿夹瘀证，决定了这些入组者偏于RA的早、中期患者，因此中医疗效指标都是针对实证的体征和症状；但中医理论对RA的病因病机阐述表明，正气不足是RA的致病内因，这些早、中期的患者必然同时伴有虚证的表现。而实践亦证明，本中心的入组病例中，无论是久病的还是新近发现的患者，都有程度不一的脾虚症状。 经初步的数据分析，本中心52例入组患者中，神疲乏力是最主要的伴随症状，其次是脘腹胀闷、食欲不振，便秘或便溏的症状虽然较少但占一定比例。而试验结束后有部分患者自觉这些伴随症状有所变化。这些症状均为患者自述病情时都会主动提到，说明这些症状或轻或重地影响到患者平日的生活或工作，只是相比RA主要症状如关节疼痛、肿胀、活动受限及其它关节外的明显较为痛苦的症状而言，脾虚症状带给这些患者的不适几乎被掩盖，在早、中期的临床诊疗时也不甚重视。在该方案中增设脾虚症状作为中医临床疗效观察指标，无论结果如何，均可为清风痛胶囊的临床试验和临床应用提供有益的信息。 讨论： 中药复方制剂的临床研究是中医临床研究的一个难点。相对于传统的中药汤剂，它有两个基本特点：一是药物组成的固定性，包括组分与剂量的固定；二是用药人群的群体化。因此，中药复方制剂主要是考虑疾病的基本病机(大复方者除外)，不一定能顾及兼证。即使如此，中药复方制剂的组方原则仍然不离中医理论的辨证论治和中药配伍的君臣佐使，其作用特点是多成分、多系统、多靶点的综合效应。因此，在中药新药的临床试验中，如何体现中医药特色、正确认识中药的作用特点，也是在作为探索性研究的Ⅱ期临床试验阶段应注重的。特别是探索具有中医特色的终点指标。在清风痛胶囊Ⅱ期临床试验中增设脾虚证候作为中医疗效观察指标，不仅能更好地体现中医药的思维特色，也对其临床研究和应用收集信息有一定指导意义。