基于神经网络的人类基因组启动子识别研究

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人类全基因组序列的公布和初步分析是分子生物学进展中的一个重要的里程碑。对基因组中基因的预测、功能的注释已成为现今分子生物学研究领域的热点和前沿。在过去几年中NCBI(National Center for Biotechnology Information),Ensembl andGolden Path已提出了初步的基因注释,而详细的注释仍需多年才能完成。现今的基因注释仅为蛋白质编码区域,而对基因转录调控区域的分析则进展缓慢,尤其是真核生物。其原因是真核生物中的转录调控区域只占整个基因组的极小一部分。因此全面了解基因组转录水平的调控具有挑战意义。  启动子是基因表达调控的重要元件,它控制基因在什么时候、什么地点以及如何表达,从而实现预定、有序、不可逆转的分化发育过程。启动子决定了基因表达关键性的第一步:mRNA的转录。因此深入研究启动子的结构和功能,对于基因表达模式、基因调控网络、细胞特异性等方面是十分重要的。鉴于启动子具有如此重要的生物学作用,如何从基因中快速准确地识别出启动子,发现其中包含的信息,已成为后基因组时代一个非常重要的课题。  对于真核生物启动子的识别问题,出现了多种预测方法,但预测的假阳性(falsepositive,FP)相当高,约1 FP/kilo-base,对于Giga-base的人类基因组而言,这样的预测显然毫无意义。2000年Scherf提出的PromoterInspector算法首次有了突破性进展。在对人类22号染色体34 mega-base的预测中,敏感性达到了43%,特异性达到43%。在这之后,各国研究小组都努力从各个方面提高启动子预测精度。  基于计算机的启动子识别研究最关键的问题是建立具有生物学意义的启动子功能模型。由于调控的多途径、多个转录因子的协调作用以及它们结构的复杂性,使得用计算方法来分析启动予区域变得很困难。为了正确识别人类基因组启动子,需要在先验生物学知识上,对复杂的调控机理进行抽象简化。通过对转录起始位点(transcription start sites,TSS),调控区、编码区和非编码区五聚体分布特征及CpG岛相关信息的分析,建立了具有生物学意义的启动子功能模型。这种模型提取的不仅仅是TATA盒、GC盒及CAAT盒等核心启动子元件的特征,还提取了与启动子功能相关的细微元件和结构模式。  基于计算机的启动子识别研究另一个关键问题是启动子特征的选择与裁减问题。作为神经网络输入层的特征向量,如果节点数过多,一方面增加了资源的占用,影响运行速度;另一方面有可能降低网络性能,降低泛化能力。因此存在一个最佳输入层节点数的问题。提出了评价启动子特征向量相对重要性的影响因子Imp(X),根据影响因子的大小来排列特征向量,选取相对重要的五聚体分布特征作为神经网络的输入。  提出的基于混合神经网络的人类基因组启动子识别的算法-PromPredictor正是建立在以上的研究基础之上。它包含了全新的启动子识别模型、编码理论、特征选择及裁减以及机器学习算法。  为了评价PromPredictor对人类基因组启动子识别能力,采用了3条G+C含量不一样的人类染色体作为评价测试,这3条染色体为人类基因组4、21、22号染色体,其G+C含量分别为38%、41%和48%。与PromPredictor相比较的是最近公布的几个有效的启动子识别算法。预测结果显示,PromPredietor对3条染色体启动子的综合结果为:敏感性64.47%,特异性82.2%。与其它几种算法相比,PromPredictor具有更高的敏感性和特异性。PromPredictor的程序代码已放到Internet上,网址是www.whtelecom.com/Prompredictor.htm。
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