PLOD2反义基因治疗组织纤维化的实验研究

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立题依据及意义: 瘢痕形成是烧伤后常见的并发症,其临床治疗方法较多,但效果均不尽人意。随着近年瘢痕形成的分子机制进一步明了,很多学者逐步尝试从基因水平开展纤维化治疗研究。 纤维化的主要特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的过度沉积,ECM主要包括胶原、非胶原糖蛋白以及蛋白聚糖。当纤维化发生时,ECM的量和质均发生显著变化,其中胶原量可较正常增加3—8倍,并且主要以Ⅰ型胶原增加为主。 研究发现,胶原的形成及稳定与赖氨酸经化酶(lysyl hydroxylase简写LH)有密切的关系。LH包括LH1、LH2、LH3,它们分别被PLOD1(procollage-lysine2-oxoglutarate 5-dioxygenase 1)、PLOD2、PLOD3基因编码,其中LH2在纤维化过程中,表达量大大增加,与纤维化的形成关系密切。 赖氨酸羟化酶广泛存在于人体组织中,它的主要生理功能是把胶原蛋白分子中的赖氨酸羟化成羟赖氨酸,促使胶原蛋白分子之间共价交链的形成和稳固。 纤维化的发生主要是以胶原的过多积累为特征,在胶原的形成中,分子间交链的形成是一个重要的翻译后修饰过程。交链的形成有两种形式:一种来源于醛赖氨酸途径;另一种来源于羟醛赖氨酸途径,它包括羟醛赖氨酰吡啶链(Hydroxylysylpyridi-noline,HP)和赖氨酰吡啶链(lysylpyridinoline,LP)的形成。在正常的皮肤、肝、肺等器官中,胶原交链主要来自醛赖氨酸途径,这种交链易于降解。如果这种交链转变成吡啶交链时,胶原便难以降解而发生积聚。这说明交链形式与纤维化的形成有密切的关系。 Van der Slot等发现,当发生纤维化损害时,LH2的产生明显增加;Uzawa等研究证实,瘢痕瘤患者皮肤比正常人皮肤中的端肽赖氨酸羟化增加约25%。由于赖氨酸羟化酶大大增加了吡啶交链尤其是HP的生成,因此胶原分子就变得难以降解而发生积聚。 目前对LH2的结构及功能有所认识,随着对LH以及其参与的病理过程研究
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