在人类的感觉系统中,疼痛是一种极不愉快的感觉。疼痛不但干扰了人们的日常生活、生活兴趣和人际关系等方面,而且可以使得人们生活质量下降,失去劳动能力甚至致残。从经济上看,慢性疼痛还会导致生产效率下降,医疗费用增加以及工人的赔偿费用增加等。目前,世界上各大制药公司和医药科研机构都从疼痛传导的复杂机理方面进行探索和研究,如各种外周神经系统的损伤,疼痛状态下中枢和外周的敏化效应,以及疼痛的上行信号传递通路以及下行的抑制通路的传递信号以及蛋白表达的改变等方面。疼痛的研究牵涉到很多基础知识,对于基础和临床医学的工作者来说都是一项艰巨的挑战。急性疼痛是身体给予我们对于外界刺激的一种保护效应。而慢性疼痛区别于急性疼痛的不仅仅是它的发生和持续时间。更重要的是慢性痛并没有持续性的损伤和炎症[1]。在已经上市的镇痛药物当中,传统的非留体解热镇痛抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物的作用效果并不理想。为此科学家们努力寻找慢性疼痛的机制,其中的一种机制就是谷氨酸激活NMDA受体是慢性疼痛中枢敏化作用,其也是一个最为明显的变化。故NMDA受体拮抗剂曾一度被科学家们视为最有潜力开发的一类药物,但这类药物会造成学习记忆的损伤、运动共济失调等严重的副作用。这主要是因为NMDA受体广泛地分布于神经系统中,介导了多种由神经系统参与的生理作用。为了避免作用于NMDA受体带来的不良后果,科学家们把目光转向了NMDA受体的下游,当NMDA受体被激活时,会有大量的钙离子Ca2+内流,并与钙调蛋白(CaM)结合,从而会激活下游的效应分子,包括神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)生成大量的一氧化氮(NO)。已有大量资料表明NO的大量生成能够促进痛觉敏化效应。鞘内注射NMDA诱导的急性热痛敏能被非选择性一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)阻断,NOS抑制剂能够逆转鞘内注射NMDA[2]、慢性压榨损伤(CCI)[3]以及脊神经结扎(SNL)[4]模型的痛觉超敏。突触后致密蛋白-95(postsynaptic density protein-95,PSD-95)包含一个PDZ 结构域能够与nNOS结合,从而激活nNOS产生大量的具有毒性的NO,同时也有文章表明:将小鼠的PSD95突变,则不能与NMDA受体发生相互作用,从而不能介导疼痛超敏反应[5]。说明PSD95在NMDA-nNOS介导痛觉敏感的通路中发挥着极其重要的作用。因此本文主要探究新型PSD95-nNOS解偶联小分子化合物是否具有镇痛作用?探讨ZL006的镇痛作用极其机制:第一部分采用鞘内注射NMDA的方法制作痛敏模型,鞘内分别注射MK-801、7-NI 以及 ZL006 观察小鼠的咬、抓、舔(biting,scratching and licking,BSL)的持续时间的变化,以及小鼠热刺激甩尾实验潜伏时间的变化,观察ZL006是否具有拮抗NMDA造成的疼痛效应。并通过醋酸扭体内脏痛模型观察ZL006是否能够发挥解除疼痛带来的腹部痉挛作用。第二部分采用小鼠脊髓SNL模型和CFA模型之后通过鞘内以及口服ZL006两种给药方式测量24小时内的50%缩足阈值的变化,简要探讨ZL006对于神经病理性疼痛和炎症性疼痛在脊髓L5层面是由于nNOS-PSD95解偶联作用而产生的镇痛作用。初步观察口服ZL006是否具有能够透过血脑屏障发挥镇痛作用,以及长期给药对于药效的影响。综上所述:ZL006这一化合物对于慢性疼痛以及内脏痛有一定的镇痛作用,这一作用是与nNOS-PSD95的偶联作用密切相关的。