糖尿病神经病理性疼痛（diabetic neuropathic pain,DNP）是糖尿病患者最常见、最痛苦的并发症之一,目前在临床上尚缺乏有效治疗措施。线粒体功能障碍是导致DNP的中心环节,而低氧诱导因子1（hypoxia inducible factor 1,HIF-1）介导的线粒体自噬是细胞在低氧条件下维持线粒体功能稳定的关键内在机制。以往研究表明,糖尿病肾病、心肌病等组织中HIF-1表达发生改变,但DNP动物脊髓HIF-1表达情况及其功能目前并不清楚。以往文献报道Parkin是调控线粒体自噬的启动蛋白,并且在肿瘤细胞中发现HIF-1可以通过Parkin进而调控线粒体自噬。但在DNP中Parkin是否介导线粒体自噬及其作用目前也不清楚。我们根据文献和以往研究基础提出假说:HIF-1上调Parkin介导的线粒体自噬,改善DNP小鼠脊髓线粒体功能障碍,进而调控DNP。目的:本研究拟建立DNP模型,结合HIF-1激动剂和抑制剂,证明HIF-1通过Parkin介导的线粒体自噬,改善线粒体功能障碍,进而调控DNP,为DNP的防治提供新的理论依据和治疗靶点。方法与结果:选用C57BL/6小鼠,腹腔注射列脲佐菌素150mg/kg,建立糖尿病模型,四周后糖尿病小鼠出现DNP时,检测脊髓线粒体膜电位、活性氧（reactive oxygen species,ROS）、自噬相关标记蛋白等。结果显示,DNP小鼠脊髓组织线粒体膜电位变低,ROS表达增加,自噬相关标记蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1表达增加,P62表达降低,这表示DNP小鼠脊髓线粒体功能障碍,线粒体自噬增加,进一步用电镜检测发现,自噬小体主要包裹线粒体,表明DNP小鼠线粒体自噬增加。在此基础上,我们给DNP小鼠腹腔注射HIF-1抑制剂2ME和激动剂DMOG,观察其对DNP小鼠痛行为和线粒体自噬的影响。结果显示:注射2ME后,小鼠机械缩足阈值（paw withdrawal threshold,PWT）和脊髓线粒体膜电位进一步减低,ROS的表达进一步增加。2ME能够抑制DNP小鼠脊髓LC3-Ⅱ、Beclin1表达,使P62降解减少,这提示2ME能够加重DNP小鼠的痛觉敏化,抑制DNP小鼠脊髓线粒体自噬。DMOG能够提高DNP小鼠的PWT,并上调DNP小鼠脊髓LC3-Ⅱ、Beclin1表达,使P62降解增加,这提示DMOG能够改善DNP小鼠的痛行为,上调DNP小鼠脊髓线粒体自噬功能。最后我们采用WT和Parkin-/-小鼠建立DNP模型,并结合DMOG治疗,观察其对KO小鼠的痛行为。结果显示:与WT糖尿病小鼠比较,KO糖尿病小鼠较早出现痛觉敏化的情况,HIF-1激动剂DMOG能够改善WT小鼠的痛行为,但是对KO小鼠的痛行为无影响。进一步检测发现,DMOG能够提高WT小鼠的线粒体自噬,改善线粒体功能障碍,但是并不能提高Parkin-/-DNP小鼠的线粒体自噬,改善线粒体功能障碍。结论:1、糖尿病神经病理性疼痛小鼠脊髓线粒体功能障碍、线粒体自噬上调。2、HIF-1可以上调线粒体自噬,改善线粒体功能障碍,缓解糖尿病神经病理性疼痛。3、HIF-1能够通过Parkin介导的线粒体自噬,改善DNP小鼠的线粒体功能障碍和痛行为。