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目的:邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP）是一种应用广泛的增塑剂,对神经生长发育有潜在的不良影响。然而,DEHP及其代谢物邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（mono（2-ethylhexyl）phthalate,MEHP）的神经毒性机制尚不完全清楚,仍有待进一步探讨。铁死亡是近年来发现的一种通过脂质活性氧积累而发生的铁依赖性的调节性细胞死亡,与多种神经系统疾病发生发展密切相关,而DEHP及其代谢产物与铁死亡的相关研究在国内外研究较少。本研究拟通过构建DEHP暴露动物和细胞模型探讨DEHP及其代谢物MEHP是否会诱导海马神经元铁死亡,并结合体内外实验进一步阐明其发生相关机制。方法:用SPF级雌性成年Wistar大鼠构建DEHP暴露动物模型,从怀孕当天（gestational day,GD0）直至仔鼠出生后21天（postnatal 21,PN21）,用0,30,300,750 mg/kg/day DEHP浓度玉米油灌胃给药。检测出生后21天子代雄性海马中海马神经元存活数量、铁含量、铁调控相关蛋白（转铁蛋白受体1（transferrin receptor protein 1,TFR1）、膜铁转运蛋白1（ferroportin1,FPN1）、铁蛋白重链多肽1（ferritin heavy chain 1,FTH1））和脂质过氧化相关指标（谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）、丙二醛（malonic dialdehyde,MDA）和总谷胱甘肽（total-glutathione,T-GSH））及γ-谷氨酰转移酶7（gamma-glutamyl transferase 7,GGT7）变化情况。体外实验以小鼠海马神经元细胞HT22为研究对象,通过CCK8检测细胞活力,建立体外MEHP暴露模型。通过分别给予铁死亡抑制剂Fer-1及N-乙酰半胱氨酸（n-acetyl-L-cysteine,NAC）处理,建立其与MEHP共暴露模型,并利用慢病毒构建目的基因GGT7过表达模型。采用普鲁士蓝染色试剂盒检测细胞中铁含量,Western-blot实验检测细胞中铁调控相关蛋白、GPX4和GGT7蛋白表达情况;活性氧检测试剂盒检测细胞中活性氧（reactive oxygen species,ROS）含量;总谷胱甘肽检测试剂盒检测细胞中T-GSH含量;脂质氧化检测试剂盒检测细胞中MDA含量;PCR实验检测细胞中GGT7m RNA表达情况。结果:在雄性仔鼠中,与对照组相比,300、750mg/kg/d DEHP组海马神经元数量显著减少（p＜0.05）,Fe2+含量和TFR1蛋白及MDA水平显著升高（p＜0.05）,FTH1、FPN1、GPX4蛋白水平和T-GSH及GGT7表达显著降低（p＜0.05）;与30mg/kg/d DEHP组相比,300mg/kg/d DEHP组中Fe2+含量和TFR1蛋白显著升高（p＜0.05）,FTH1和FPN1蛋白水平及GGT7表达显著降低（p＜0.05）;与30mg/kg/d DEHP组相比,750mg/kg/d DEHP组海马DG区神经元数量显著减少（p＜0.05）,Fe2+含量和TFR1蛋白及MDA水平显著升高（p＜0.05）,FTH1、FPN1、GPX4蛋白和T-GSH水平及GGT7表达显著降低（p＜0.05）。在体外实验中,与0μM MEHP组相比,100、250μM MEHP组中铁含量和TFR1蛋白及ROS、MDA水平显著升高（p＜0.05）,FTH1、FPN1、GPX4蛋白和T-GSH水平及GGT7表达显著降低（p＜0.05）;与25μM MEHP组相比,100、250μM MEHP组中铁含量和TFR1蛋白及ROS、MDA水平显著升高（p＜0.05）,FTH1、FPN1蛋白和T-GSH水平及GGT7表达显著降低（p＜0.05）;与100μM MEHP组相比,250μM MEHP组中ROS显著升高和GGT7显著降低（p＜0.05）。铁死亡抑制剂Fer-1处理后,与MEHP组相比,Fer-1+MEHP组中细胞活性显著升高（p＜0.05）,铁含量、TFR1蛋白和ROS、MDA水平显著降低（p＜0.05）,FTH1、FPN1、GPX4蛋白水平和T-GSH水平显著升高（p＜0.05）;而单独Fer-1与对照组相比各指标差异无统计学意义。NAC处理后,各组变化趋势与Fer-1处理后类似。慢病毒转染GGT7后结果显示,与Vector组相比,Vector+MEHP组中铁含量、TFR1蛋白和ROS、MDA水平显著升高（p＜0.05）,FTH1、FPN1、GPX4蛋白和T-GSH水平显著降低（p＜0.05）,并且LV-GGT7+MEHP和LV-GGT7组中ROS水平显著降低（p＜0.05）;与Vector+MEHP相比,LV-GGT7+MEHP和LV-GGT7组中ROS、MDA水平和铁含量及TFR1蛋白水平显著降低（p＜0.05）,FTH1,FPN1、GPX4蛋白和T-GSH水平显著升高（p＜0.05）。结论:（1）孕哺期母体暴露于DEHP会导致雄性子代海马神经元发生铁死亡;（2）MEHP暴露可导致海马神经元细胞发生铁死亡,其发生与GGT7表达下调引起氧化损伤有关。