利他林(Methylphenidate, MPH)是临床治疗注意力缺损多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)的常用药物。临床和动物实验研究表明,利他林可以显著改善ADHD患者的认知功能,并且对正常人和动物也有相似的改善效应。利他林是单胺转运体抑制剂,通过抑制单胺类递质的再摄取,提高其在突触间隙的浓度从而达到治疗效果,这是目前普遍认可的利他林的疗效机制。然而,利他林改善认知功能的细胞机制尚不清楚。本工作采用行为药理学和蛋白免疫印迹技术,研究了利他林改善大鼠工作记忆的细胞机制。1.大鼠工作记忆能力与内侧前额叶皮层(mPFC) NMDAR和AMPAR膜表达量相关。皮下注射利他林显著改善大鼠工作记忆,同时伴随mPFC脑区NMDAR和AMPAR膜表达上调。2.利他林对工作记忆的改善效应需要mPFC脑区NMDAR膜表达量升高。阻断mPFC脑区NMDAR膜表达上调,利他林改善工作记忆的效应不再出现；药理学手段上调mPFC脑区NMDAR膜表达,可模拟利他林的改善效应。3.利他林对工作记忆的改善效应需要mPFC脑区NR2B亚基的介导,但不需要GluR1亚基。mPFC局部注射NR2B拮抗剂,利他林对工作记忆的改善效应不再存在；GluR1拮抗剂则无此效应。4.利他林通过多巴胺D1受体的激活上调mPFC脑区NMDAR膜表达,从而改善工作记忆。阻断D1受体,可抑制利他林引起的mPFC脑区NMDAR膜表达上调,抑制利他林对工作记忆的改善效应。以上结果表明,利他林通过增加mPFC脑区NMDAR膜表达量来改善工作记忆,这一过程依赖D1受体的激活。