目的:在第二代mPBPK模型的基础上,纳入与特定疾病相关的靶器官房室,探索靶组织的细胞间液更新速率对三种抗TNF-α生物制剂阿达木单抗（Adalimumab,Ada）、英夫利昔单抗（Infliximab,Inf）和依那西普（Etabercept,Eta）靶点抑制作用的影响。同时,结合小动物活体体内光学成像技术对病理模型动物（足肿胀炎症模型小鼠）靶组织处TNF-α的体内消除进行研究,进而系统的评价细胞间液更新速率在三种抗TNF-α生物制剂疗效差异中的作用。方法:建立角叉菜胶（Carrageenan,CA）诱导的C57BL/6小鼠足肿胀炎症模型,采用Alexa Fluor 680标记的BSA结合小动物实时在体成像技术评价模型小鼠靶器官处淋巴流速的差异。同时,运用小动物活体成像仪实时定量分析Dy Light 680标记的TNF-α在模型小鼠的体内消除情况,评估细胞间液更新速率对三种TNF-α拮抗剂（Ada、Inf和Eta）靶点抑制作用的影响。最后对三种TNF-α拮抗剂在模型小鼠体内的药动学行为进行评价,采用优化过的mPBPK模型对小鼠真实在体数据进行拟合。结果:C57BL/6小鼠的足跖在注射CA溶液后4 h达到肿胀高峰期,炎症症状持续至造模后7 h。在模型组和阴性对照组小鼠左、右后爪足跖经皮下注射1μL Alexa Fluor 680标记的BSA后,对照组小鼠足跖处的细胞间液更新速率为0.32±0.02;阴性对照组小鼠足跖处的细胞间液更新速率为0.31±0.02,与对照组无显著性差异;模型组小鼠足跖处的细胞间液更新速率为0.21±0.02,显著小于对照组（P=0.0009）,表明CA造模可以显著降低足跖处的细胞间液更新速率。表面等离子共振结果表明Dy Light 680染料不会影响三种药物与rh TNF-α的亲和力。在模型组和对照组小鼠左后爪足跖经皮下注射1μL Dy Light 680标记的rh TNF-α后,皮下注射Ada和Inf时,模型组与对照组小鼠的AUC无显著性差异;而皮下注射Eta时,模型组与对照组小鼠的AUC有显著性差异（P=0.02）,表明模型组细胞间液更新速率的降低对于Eta给药组在体TNF-α的消除有显著影响。模型引入重新测定的结合动力学参数,拟合三种Ada、Inf和Eta在体药动学曲线,拟合度良好。结论:本研究基于第二代mPBPK模型,建立小鼠足肿胀炎症模型,采用Alexa Fluor 680标记的BSA结合小动物实时在体成像技术对模型小鼠靶器官处细胞间液更新速率的差异进行系统评价,通过对模型小鼠在体TNF-α的体内消除研究发现,靶器官处的细胞间液更新速率发生显著改变时,Ada和Inf的药效无显著性差异,而Eta的药效会发生显著性差异,本研究结果进一步证实了第二代mPBPK模型在大分子抗体药物药效学评估中的适用性。