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目的肾小球细胞外基质(ECM)合成与降解的失衡可导致肾小球滤过膜屏障功能缺失,产生蛋白尿并发展至纤维化乃至硬化,基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及其抑制因子TIMP-2共同调节ECM的新陈代谢,同时受转化生长因子-1(TGF-β1)的调控。本实验拟用阿霉素制备阿霉素肾病模型大鼠,以鲤鱼汤制剂进行干预,观察MMP-2、TIMP-2、TGF-β1在肾组织中的表达以及鲤鱼汤对其表达的影响,并观察尿蛋白、血生化和病理的变化。探讨鲤鱼汤对阿霉素肾病大鼠肾脏纤维化的作用及其机制。方法1、动物模型制备与干预：50只Wistar大鼠适应性喂养1周,尿蛋白检测阴性后,随机分为空白对照组(N组)、肾病模型组(S组)、厄贝沙坦组(IR组)、鲤鱼汤高剂量组(H组)、鲤鱼汤低剂量组(L组),每组10只。除N组外各组大鼠参照Bertani的方法,给予单剂量尾静脉注射阿霉索6.2mg/kg, N组大鼠给予一次性尾静脉注射等剂量生理盐水。注射后对大鼠行灌胃干预,H组以500%鲤鱼汤9ml/kg灌胃,L组250%鲤鱼汤9ml/kg灌胃；IR组以50mg/kg灌胃(溶解于9ml/kg的饮用水中)；S、N组以9ml/kg饮用水灌胃,每日一次,共干预8w。2、生化指标检测：尿标本采用金属代谢笼收集,禁食除水,收集大鼠注射阿霉索前以及注射阿霉素后1w、2w、3w......10w晨尿及12h尿液,测定12h尿蛋白定量。实验10周末心脏取血,测定总蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、胆固醇、血脂。3、病理检查：常规石蜡切片、HE染色、光镜下观察肾小管损害程度、基底膜厚度、纤维化程度等形态学变化,IPP6.0专业图像分析软件计算肾小球截面积、肾小球体积。4、免疫组化检测MMP-2、TIMP-2蛋白、TGF-β1的表达：采用SABC免疫组化法染色,IPP6.0图像分析软件分析切片免疫组化结果,计算平均光密度。结果1、12h尿蛋白定量：统计学分析结果显示造模前各组12h尿蛋白排泄量差异无统计学意义(P>0.05)；造模后1周S组、H组、L组、IR组12h尿蛋白排泄量无统计学意义,与N组比较均有显著性意义(P<0.05),表明造模成功；第8周,H组、L组、IR组12h尿蛋白排泄量呈时间依赖降低,实验第10周,H组、L组、IR组12h尿蛋白排泄量已显著降低(P<0.05),与S组相比差异有统计学意义(P<0.05)。2、血生化指标：与N组比较,S组大鼠TP、ALB显著降低(P＜0.05), Cr、BUN显著上升(P<0.05)。与S组比较,H组、L组TP、ALB升高,Cr、BUN有所降低(P<0.05)。3、病理结果：N组大鼠肾小球大小正常,毛细血管袢开放良好,无炎症侵润及ECM的蓄积；S组大鼠肾小球体积明显增大(与N组比较,P<0.05),毛细血管袢变狭窄或闭塞,大量炎细胞侵润且系膜细胞增多,肾小球内细胞减少,可见肾小管萎缩、蛋白管型、肾小球纤维化；H组、L组、IR组肾小球体积轻微增大,系膜细胞增多不明显,部分肾小球毛细血管管腔狭窄,炎症侵润不明显。(见图1)。4、免疫组化染色结果：与N组比较,S组大鼠肾组织MMP-2、TIMP-2蛋白的表达均降低,TGF-β1表达显著上调(P<0.05),表达主要定位于肾小球基质,肾小管间质；与S组比较,L组、H组、IR组大鼠肾组织MMP-2、TIMP-2蛋白表达上调,TGF-β1表达降低(P<0.05),MMP-2/TIMP-2值明显升高(P<0.05)。结论鲤鱼汤在升高血浆白蛋白,降低蛋白尿方面有显著效果,其机制可能是通过调节ECM降解酶系的活性,即降低TGF-β1的表达,增加MMP-2、TIMP-2的表达,减少ECM蛋白合成,促进其降解,减轻肾小球系膜细胞与基质的增生,减轻炎症反应,达到缓解肾脏纤维化,进而改善肾脏功能。