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背景和目的：肝细胞肝癌(HCC)是一种常见的肿瘤类型,预后较差。多激酶抑制剂索拉菲尼是临床上唯一获批用于肝癌系统性治疗的药物。然而,仅有少数病人对索拉菲尼敏感。低氧的微环境被认为是索拉菲尼耐药的原因之一。既往研究发现,LB-100,一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶磷酸酶2A (PP2A)抑制剂作用于肝细胞肝癌具有化疗增敏作用。本研究中,我们检测了LB-100是否具有增加肝癌细胞对索拉菲尼敏感性的作用。方法：使用Cell Counting Kit-8检测细胞活力；使用Annexin V-FITC Detection Kit试剂盒检测细胞凋亡；使用免疫印迹法检测细胞蛋白表达水平相对变化；使用Ser/Thr phosphatase assay kit I检测PP2A活性。在裸鼠模型上,比较索拉菲尼单用或与LB-100联合使用对肝细胞肝癌皮下移植瘤生长的影响。结果：仅在低氧环境中,LB-100能够增加索拉菲尼对肝癌细胞的抑制效果。LB-100能够显著地上调肝癌细胞中p-Smad3蛋白水平,p-Smad3水平的上调介导了LB-100的化疗增敏效应。LB-100下调了抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平,增加了索拉菲尼诱导的肝癌凋亡。进一步地,我们证明LB-100诱导的p-Smad3过表达是通过抑制PP2A活性实现的。此外,在低氧环境下,LB-100诱导了p38 MAPK通路激活,这也增加了pSmad3依赖的Bcl-2下调及后续的凋亡。结论：低氧环境下,LB-100增加肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。这种化疗增敏作用是通过抑制PP2A,引起p-Smad3水平的升高实现的。升高的p-Smad3下调了Bcl-2,导致了肝癌细胞的凋亡增加。